98549-88-3 / 1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇的制備

背景及概述^[1]

1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇又叫5-羥基-7-氮雜吲哚，是一種醫藥中間體。1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇可用于合成ABT-199(Venetoclax)。ABT-199(Venetoclax)是一種實驗性B細胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制劑，由艾伯維公司和羅氏公司聯合開發。BCL-2是一種可阻止一些細胞(包括淋巴細胞)凋亡的蛋白。ABT-199旨在選擇性抑制BCL-2因子的功能，恢復細胞的通訊系統，讓癌細胞自我毀滅，以達到治療腫瘤的效果。

制備^[1]

步驟1：5-溴-1-(三異丙基硅基)-吡咯并[2,3-b]吡啶(Ⅱ/TIPS)的制備

室溫下，向1L三口瓶中，加入四氫呋喃400ml開啟攪拌。向反應瓶中加入5-溴-7-氮雜吲哚(30g，0.15mol)、叔丁醇鉀(25.6g，0.23mol)，攪拌溶清后，冰鹽浴降溫，待內溫0℃，開始滴加用80ml四氫呋喃稀釋的三異丙基氯硅烷(30.8g，0.16mol)。加完后保持0-5℃反應10-20分鐘。TLC中控，反應結束。向反應瓶中加入水300ml，攪拌15分鐘后分液，水相用甲基叔丁基醚(200ml*2)萃取，合并有機相，飽和氯化鈉水溶液500ml洗有機相一次，分液，有機相無水硫酸鈉干燥后，濃縮溶劑得油狀物，加入甲醇50ml，有固體析出，抽濾固體真空烘箱烘干得式Ⅱ的化合物。產量：49.5g，收率：92.0％。

步驟2：1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇(Ⅲ)的制備

室溫下，向50ml反應瓶中，加入式Ⅱ的化合物(4.08g，11.5mmol)，乙酰丙酮酸銅(0.6g，2.3mmol)，BHMPO(0.76g，2.3mmol)，一水氫氧化鋰(1.7g，40mmol)，18ml的DMSO，4.5ml水，開啟攪拌，用氮氣置換，升溫到內溫130℃，保持溫度反應1小時。中控原料反應結束，停止加熱，降溫到室溫(20-30℃)，加水100ml，用2N稀鹽酸調PH為6，有固體析出，抽濾，水相用乙酸乙酯50ml*3萃取，合并有機相，分別用水和飽和氯化鈉水溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮溶劑得1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇。產量：1.1g，收率：72％。

主要參考資料

[1][中國發明]CN201710854276.X一種5-羥基-7-氮雜吲哚的制備方法