97509-75-6 / 2-氰基-3-氟吡啶的制備方法

背景及概述^[1]

2-氰基-3-氟吡啶是一種有機(jī)中間體，可由3?氟吡啶為原料通過三步制備得到2-氰基-3-氟吡啶或者由3-氟吡啶先氧化制備3-氟吡啶-N-氧化物，然后與三甲基硅基氰化物反應(yīng)得到2-氰基-3-氟吡啶。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

步驟?1：3?氟吡啶?2?羧酸鋰(B)

將240mL甲基叔丁基醚(MTBE)和18.55mL的N，N，N’，N’?四甲基 乙二胺(TMEDA)在氮保護(hù)氣氛下放入反應(yīng)燒瓶并冷卻到?70℃至?60℃。 80mL正丁基鋰(1.6M，己烷中)在攪拌下滴加至冷卻的物料中。反應(yīng)混合物(RM)溫度在?70℃至?60℃保持1小時(shí)。RM冷卻至?75℃，然后滴加10g的3?氟吡啶(在10mL的MTBE中)，并且保持溫度范圍為?75℃ 至?70℃。在相同的溫度下將RM攪拌4小時(shí)。同時(shí)，在另一個(gè)反應(yīng)燒瓶 中，添加100mL四氫呋喃(THF)并冷卻至?70℃，隨后鼓泡CO2氣體1 小時(shí)。使用套管滴加鋰化的3?氟吡啶溶液(3?氟吡啶+正丁基鋰+MTBE中 TMEDA的混合物)至該溶液，保持反應(yīng)溫度低于?70℃(?70℃至?60℃)。 鼓泡CO2氣體持續(xù)又一個(gè)小時(shí)然后緩慢使反應(yīng)溫度達(dá)到+30℃。將產(chǎn)生的 固體過濾、干燥并且用100mL的1∶1THF∶MTBE洗滌，然后在45℃下 真空干燥，獲得14.5g標(biāo)題的化合物。

將以上干燥的物質(zhì)(14.5g)加入至反應(yīng)燒瓶，在室溫并攪拌下將29 mL甲醇添加至該反應(yīng)燒瓶，然后緩慢添加145mL異丙醇(IPA)。反應(yīng) 溫度在10℃至15℃保持30分鐘，然后將獲得的固體過濾并在真空下干燥，獲得12g純3?氟吡啶?2?羧酸鋰。

步驟?2：3?氟吡啶?2?甲酰胺(C)

50g的3?氟吡啶?2?羧酸鋰(B)、1.5mL的N，N?二甲基甲酰胺(DMF) 以及1.15mL的THF放入反應(yīng)燒瓶中并冷卻至0?5℃。滴加74mL乙二酰氯并在0?5℃下攪拌反應(yīng)物2小時(shí)。反應(yīng)完成后，氨氣在RM中鼓泡2小 時(shí)然后將反應(yīng)物放入RT并攪拌30分鐘。過濾RM并用100mL的THF 洗滌。用300mL的THF攪拌殘留物，過濾并用50mL的THF洗滌。合并的濾液在真空下蒸餾至殘留物體積為100mL。450mL二異丙醚(IPE) 在室溫并攪拌下滴加至濃縮物中。30分鐘后，過濾獲得的固體，用100mL 的IPE洗滌并在真空中在40℃至45℃下干燥8小時(shí)，獲得30g的3?氟吡啶?2?甲酰胺(C)。

步驟3：2-氰基-3-氟吡啶(D)

30g的3?氟吡啶?2?甲酰胺(C)、120mL的THF以及768.5mL的 TEA放入反應(yīng)燒瓶并冷卻至0?5℃。向該混合物滴加72.2mL三氟乙酸酐 (在30mL的THF中)30分鐘，保持反應(yīng)溫度低于5℃(0℃至5℃) 并且RM在低于10℃(5℃至10℃)溫度下攪拌2小時(shí)30分鐘。反應(yīng) 完成后，150mL的20％Na2CO3溶液滴加至RM，同時(shí)保持溫度低于10℃ (5℃至5℃)，隨后添加360mL純水。將RM恢復(fù)至室溫(RT)并用二氯甲烷(MDC)萃取，并且用300mL純水，150mL的2％稀釋鹽酸洗滌 有機(jī)層，隨后用純水和鹽水洗滌。通過Na2SO4干燥有機(jī)層并在真空下蒸餾，獲得標(biāo)題的化合物，為深褐色粘性油狀物質(zhì)。粗收量：22?24g。

報(bào)道二、

3-氟吡啶-N-氧化物：將3-氟吡啶(2.5克，25.749mmol)溶解在無水 DCM(75毫升)中。加入m-CPBA(70％懸浮液，12.696克，51.499mmol)，并在室溫下攪拌過夜。用飽和NaHCO3水溶液洗滌反應(yīng)混合物，用 Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾并真空濃縮。通過硅膠色譜純化，用DCM 和DCM/甲醇(97∶3)洗脫，獲得所需中間體固體(1.413g，49％)。MS(ES+) m/z：115(M+H)+。

2-氰基-3-氟吡啶：將3-氟吡啶-N-氧化物(1.0克，8.687mmol)溶解在無水乙睛(100毫升)中。加入三乙胺(1.319克，1.82毫升，13.031mmol)、 三甲基硅基氰化物(3.447克，4.63毫升，34.749mmol)，并加熱混合物 至回流，過夜。冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物溶解在EtOAc中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。通過硅膠色譜純化，用己烷/EtOAc(1∶0和17∶3)洗脫，獲得所需中間體固體(746mg，70％)。GC-MS m/z：122(M+)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201080049906.2 吡嗪酮凝血酶抑制劑及其中間體的制備方法

[2] [中國發(fā)明] CN200580005788.4 作為5-HT2c受體激動(dòng)劑的6-取代的2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜