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96829-58-2/奧利司他為強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑

【背景及概述】[1]

肥胖是一種多因素引起的慢性代謝疾病,表現(xiàn)為體內(nèi)脂肪細胞體積大、脂肪細胞數(shù)量增多,脂肪占體質(zhì)量的比例升高并在身體某些位置過量沉積,肥胖經(jīng)常造成體內(nèi)糖代謝、脂代謝異常,造成高血壓、糖尿病、冠心病等疾病的發(fā)生,嚴(yán)重影響人們身體健康,成為一個普遍性的公共健康問題,越來越引起人們的注意。在中國,隨著社會的發(fā)展,人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變,造成超重和肥胖人數(shù)顯著增加。同時,人們健康觀念的逐步形成以及對形體美的要求提高,使減肥成為社會的熱門話題。減肥有多種多樣的方式,常見的有控制飲食、運動、藥物治療和手術(shù)治療等。控制飲食因個體自制力的差別會有很大的效果差異,手術(shù)治療因會有創(chuàng)傷產(chǎn)生、具有風(fēng)險,因此建議針對重癥肥胖患者;運動比較大眾化、容易開展,藥物治療療效較好、容易堅持,因此運動和藥物治療成為選擇較多的減肥辦法。

運動減肥是通過較長時間小強度的有氧運動,消耗體內(nèi)能量,引起脂肪分解供能,從而減少體內(nèi)脂肪,達到減肥的目的。同時,適當(dāng)?shù)倪\動可以增強身體素質(zhì),促進身體健康,改善心肺功能等諸多好處,因此,運動減肥是一種非常健康有效的減肥方式。藥物減肥通常是通過抑制脂肪酶活性、促進胃腸蠕動加快胃腸排空、減少營養(yǎng)物質(zhì)吸收、加速脂肪分解等方式。美國食品藥品管理局(FDA)在1999年批準(zhǔn)的減肥藥物奧利司他(Orlistat)是一種長效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑,能夠抑制脂肪被脂肪酶分解為可吸收的物質(zhì),從而減少脂質(zhì)吸收,控制體質(zhì)量,達到減肥的目的,2007年,低劑量的奧利司他被FDA批準(zhǔn)可以作為非處方藥物使用,因其具有較好的減肥療效,甚至在抗腫瘤、抗病毒等方面也有一定的療效,安全性也在可控范圍之內(nèi),因此,奧利司他作為一種安全有效的減肥藥物備受關(guān)注。

奧利司他為強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑

【藥理作用】[2]

奧利司他為長效和強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑,可通過與胃和小腸腔內(nèi)胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵結(jié)合,使脂肪酶失活而發(fā)揮治療作用。胃腸道脂肪酶是胃腸道內(nèi)分解脂肪所必需的酶類,被失活的酶不能將食物中的脂肪(主要是甘油三酯)分解為可吸收的游離脂肪酸和單酰基甘油;未分解的甘油三酯不能被身體吸收利用,從而減少熱量攝入,控制體重增加。在常用劑量下,脂肪的吸收可被抑制30%。

奧利司他口服吸收很差,生物利用度<5%,重復(fù)用藥無蓄積。口服6~8h后血藥濃度可達峰值,由于機體吸收有限,其血漿濃度水平極低(<10ng/ml)。測定糞便中脂肪含量表明,奧利司他的藥效在給藥后24~48h即可顯現(xiàn)。停止治療后48~72h,糞便中脂肪含量恢復(fù)到治療前水平。奧利司他吸收后的半衰期為1~2h;其主要在小腸壁代謝,大約97%從糞便排泄,累計經(jīng)腎排泄量<2%,徹底排出需要3~5d。

適應(yīng)證及用法[2]

奧利司他適用于體重指數(shù)>30kg/m2,或>27kg/m2同時存在其他危險因素如糖尿病、高血壓或高脂血癥的肥胖超體重患者。而體重可通過節(jié)食、運動以及行為矯正而減輕者不屬使用該藥的指征。該藥具有長期體重控制(減輕、維持體重和預(yù)防反彈)的療效。服用該藥可以降低與肥胖相關(guān)的危因素及其并發(fā)病的發(fā)病率,包括高膽固醇血癥、2型糖尿病、糖耐量低減、高胰島素血癥、高血壓,并可減少臟器中的脂肪含量。成年人的推薦劑量為餐時或餐后1h內(nèi)服120mg。如果有一餐未進食或食物中不含脂肪,則可省略1次服藥。

不良反應(yīng)[2]

奧利司他常見的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng),其他少見的不良反應(yīng)有:肝損害、變態(tài)反應(yīng)、代謝和內(nèi)分泌系統(tǒng)異常、心血管系統(tǒng)癥狀和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等。

胃腸道反應(yīng)[2]

臨床研究表明,奧利司他較常見的不良反應(yīng)是胃腸道癥狀,發(fā)生率約為26%。該反應(yīng)的發(fā)生與藥物阻止攝入脂肪吸收的藥理作用有關(guān),大多數(shù)癥狀較輕,多在治療早期(前3個月)出現(xiàn),為一過性,患者可以耐受,不需停藥。常見胃腸道反應(yīng)表現(xiàn)為:胃腸排氣增多,大便緊急感,脂肪(油)性大便,脂肪瀉,大便次數(shù)增多和大便失禁。奧利司他與高脂飲食合用時,發(fā)生胃腸道反應(yīng)的概率會增加。藥物治療期間,患者暴飲暴食可明顯增加胃腸道反應(yīng)的發(fā)生。此外,食用含有人造脂肪的食物也可加重奧利司他的胃腸道反應(yīng)。因此,建議醫(yī)生在治療時,應(yīng)指導(dǎo)肥胖者膳食營養(yǎng)均衡,給予低熱能、低脂肪飲食,且每日脂肪攝入量應(yīng)分布于3餐中。

肝臟損害奧利司他治療期間極少出現(xiàn)肝氨基轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酯酶升高,以及罕見嚴(yán)重肝炎等。已有服用奧利司他導(dǎo)致肝衰竭和肝損害的病例報道。Thurairajah等報道1例57歲女性,在因特網(wǎng)上自行購買奧利司他減肥(劑量為:120mg/次,3次/d)。10周后,患者出現(xiàn)惡心、黃疸和全身倦怠;停藥8周后黃疸加深,中度腹水,血生化檢查:T-Bil664μmol/L,AST476U/L,ALP1175U/L,WBC10×109/L,INR1.7,Na+127mmol/L,Cre157mmol/L。經(jīng)肝穿刺肝臟活組織切片檢查,診斷為重度急性、藥物性肝炎、肝衰竭。患者入院接受肝移植好轉(zhuǎn)。奧利司他引起的肝損害盡管少見,但報道的病例均為較嚴(yán)重的肝臟不良反應(yīng)。由于使用奧利司他治療者大多需要長期服用,因此提示,服用奧利司他應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下用藥,并定期檢測肝功能,不可自行購買服用。

變態(tài)反應(yīng)奧利司他偶有變態(tài)反應(yīng)發(fā)生,主要的臨床表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、蕁麻疹、血管性水腫和過敏反應(yīng)。曾有服用奧利司他發(fā)生表皮白細胞破碎性血管炎的病例報道,WHO藥物不良反應(yīng)報告數(shù)據(jù)庫有4例相關(guān)的不良反應(yīng)報告。此外,服用奧利司他也可以導(dǎo)致苔蘚樣皮疹。1例女性患者42歲,服用奧利司他120mg,3次/d,近3個月。服藥5周后,患者出現(xiàn)腋下、腳部和外陰瘙癢。停藥2周后,發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腳弓、手腕和腋下出現(xiàn)紫色扁平丘疹,小陰唇和大陰唇紫色丘疹伴有威克姆紋。取左側(cè)腋下皮疹活檢,在真皮-表皮連接處,有大量膠狀疣,真皮偶見嗜酸粒細胞,診斷為藥物性苔蘚樣皮疹。盡管與奧利司他相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)報道較少,但血管炎和苔蘚樣皮疹仍值得臨床醫(yī)生注意。

內(nèi)分泌和代謝系統(tǒng)異常服用奧利司他可以引起1型糖尿病患者糖尿病酮癥酸中毒,其主要原因是奧利司他引起腹瀉,導(dǎo)致脫水、血容量減少和胰島素耐受,加之治療時控制飲食和入量,改變了血漿滲透壓。因此,糖尿病患者在使用奧利司他治療后,不應(yīng)控制水的入量。若發(fā)生腹瀉,應(yīng)注意監(jiān)測血糖,保持水、電解質(zhì)平衡,預(yù)防糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生。與治療相關(guān)的其他不良反應(yīng)還包括:便秘、多尿、煩渴、下肢水腫及脂肪吸收不良。檢索WHO藥物不良反應(yīng)報告數(shù)據(jù)庫,奧利司他致便秘1108例、水腫143例、多尿15例和煩渴1例。

心血管系統(tǒng)癥狀服用奧利司他后,引起足部水腫為2.8%,對照組為1.9%。曾有1致高血壓的病例,患者女性40歲,服藥1周后出現(xiàn)頭暈、頭痛及外周水腫,就診發(fā)現(xiàn)高血壓(190/100mmHg),停用奧利司他,給予呋塞米治療。復(fù)查2次,血壓分別為160/90mmHg和145/95mmHg。患者繼續(xù)使用呋塞米并重新服用奧利司他。大約1個月后,血壓上升至170/100mmHg,出現(xiàn)外周水腫和頭痛,停用奧利司他后癥狀消失,血壓下降至140/90mmHg。該患者的高血壓與奧利司他有相關(guān)性,但發(fā)生機制尚不清楚。

【合成路線】 [3]

霍夫曼羅氏公司完成了兩條不對稱的合成路線。以(-)-N-甲基麻黃堿為手性輔助試劑,在 Ti Cl4的催化下,手性烯醇硅醚9與芐基保護的 R-β-羥基醛(10)的縮合,以較高的立體選擇性得到目標(biāo)分子中的 C-3 和C-4 的手性中心(dr=3∶1). 在水解脫去手性輔助試劑、成環(huán)、脫去芐基以及 Mitsunobu 反應(yīng)接上氨基酸側(cè)鏈后即得到目標(biāo)分子。

奧利司他為強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑

【應(yīng)用注意事項】[2]

該藥可影響脂溶性維生素D、E和β胡蘿卜素的吸收McDuffie等觀察17名肥胖青少年服用奧利司他對脂溶性維生素吸收的影響。發(fā)現(xiàn)該藥可以降低維生素E的快速吸收;治療1個月后,維生素D3血濃度明顯降低;維生素K1的吸收輕度下降。因此,有脂溶性維生素缺乏癥的患者慎用。盡管奧利司他對維生素D吸收有影響,但有研究證實,服用奧利司他治療者的骨骼礦物質(zhì)含量和密度未受到影響。

可降低環(huán)孢素的血濃度由于環(huán)孢素為脂溶性制劑,奧利司他可抑制腸道脂肪酶而影響脂類物質(zhì)的吸收,使環(huán)孢素的吸收減少。藥合用可增加移植術(shù)受者發(fā)生排異反應(yīng)的風(fēng)險。因此,服用環(huán)孢素治療的肥胖患者應(yīng)慎用奧利司他治療,藥同時應(yīng)用期間要特別注意監(jiān)測環(huán)孢素的血濃度。奧利司他和華法林合用后可導(dǎo)致國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)增高由于長期服用奧利司他可以減少脂溶性維生素包括維生素K的吸收,華法林的作用機制是競爭性拮抗維生素K的作用,因此可增加服用華法林患者出血的危險,因此2藥合用時,應(yīng)減少華法林的劑量。

因此,建議該藥不用于18歲以下兒童以及妊娠、哺乳期婦女。臨床醫(yī)生應(yīng)了解奧利司他的少見不良反應(yīng)和與其他藥物合用的相互作用,正確選擇適應(yīng)證及合理使用,以提高臨床用藥的安全性

【主要參考資料】

[1]蘇坤霞.運動訓(xùn)練聯(lián)合奧利司他對肥胖小鼠減肥及運動能力的影響[J].河南師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2018,46(02):89-94.

[2]訾梅,李祥霞.奧利司他的不良反應(yīng)及安全應(yīng)用[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2007(03):182-185.

[3]楊小波,陳再新,張奕華.奧利司他的全合成研究進展[J].有機化學(xué),2005(08):902-912+867.

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