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2-甲基吲哚是一種醫(yī)藥中間體，可由苯胺和1,2-丙二醇一步合成得到。有文獻(xiàn)報(bào)道2-甲基吲哚可作為原料用于制備去乙酰酶(HDAC)抑制劑帕比司他。
配制1L、0.3mol/L硝酸銀溶液，在60℃下將聚山梨酯加入到溶液中并攪拌，直到聚山梨酯濃度為臨界膠束濃度的2.5倍，得到膠束溶液；在70℃、攪拌、并控制pH值為7.3條件下，向膠束溶液中并流加入0.5mol/L硝酸鋁溶液和1mol/L氨水，硝酸鋁總加入量保證鋁為溶液中銀摩爾數(shù)的2%，過濾后在100℃下干燥4h，在氬氣中先在300℃下焙燒2h、再在800℃下焙燒1h，最后打片為φ3×3mm圓柱型，定義為Cat-6，氧化物殼層最可幾孔直徑為50nm，碳?xì)幼羁蓭卓字睆綖?0nm。
將Cat-6催化劑用于苯胺和1,2-丙二醇合成2-甲基吲哚反應(yīng)，在固定床反應(yīng)器中（φ32mm）填裝催化劑50mL，反應(yīng)溫度250℃，反應(yīng)壓力為常壓，氣相反應(yīng)停留時間0.5秒，氣相進(jìn)料中氫氣添加的體積分?jǐn)?shù)為5%，水汽的添加體積分?jǐn)?shù)為0.5%，反應(yīng)后的氣相物料進(jìn)入冷凝器冷凝，收集冷凝液，進(jìn)行油水分離，檢測油相組成，計(jì)算1,2-丙二醇轉(zhuǎn)化率和3-甲基吲哚收率。結(jié)果顯示，反應(yīng)在500h時的1,2-丙二醇轉(zhuǎn)化率為99.9%，3-甲基吲哚收率為62.8%，催化劑上Ag沒有流失，催化劑表面沒有任何積碳或結(jié)焦發(fā)生，表明Cat-4催化劑具有很好的活性、選擇性、抗貴金屬流失性能和抗積碳性能。
帕比司他是一種異羥肟酸類小分子組蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制劑，用于多發(fā)性骨髓瘤、早期急性髓性白血病的治療，2015年2月在美國批準(zhǔn)上市。CN201510776311.1提供了一種帕比司他的合成方法，包括2-甲基色胺或2-甲基色胺鹽酸鹽的下列合成步驟：(1)以2-甲基吲哚為原料，與氯乙酰氯反應(yīng)，得到2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；(2)2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮與鄰苯二甲酰亞胺鉀反應(yīng)，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮；(3)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮與甲胺反應(yīng)，得到2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；(4)2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚體系還原體系下發(fā)生還原反應(yīng)，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺與 HCl反應(yīng)得到2-甲基色胺鹽酸鹽；或者(2’)2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚體系還原體系下發(fā)生還原反應(yīng)，得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚；(3’)3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚與鄰苯二甲酰亞胺鉀反應(yīng)，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮；(4’)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮與甲胺反應(yīng)，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺與HCl反應(yīng)得到2-甲基色胺鹽酸鹽。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明的進(jìn)一步地包括2-甲基色胺或其鹽酸鹽與(E)-3-(4-甲酰苯基)丙烯酸甲酯、或者(E)-3-[4-(氯代甲基)苯基]丙烯酸甲酯、(E)-3-[4-(溴代甲基)苯基]丙烯酸甲酯反應(yīng)，再與HCl反應(yīng)，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽；(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽在無機(jī)堿存在下與羥胺反應(yīng)，得到(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺即帕比司他。
CN201010238067.0公開了N-芴甲氧羰基-2-甲基色氨酸的合成方法，包括以下步驟：以2-甲基吲哚與福爾馬林溶液及二甲胺合成2-甲基蘆竹堿，再與乙酰氨基丙二酸二乙酯及硫酸二甲酯在強(qiáng)堿乙醇鈉作用下生成中間體雙酯，雙酯用氫氧化鈉溶液水解并在中性狀態(tài)下脫羧得到中間體單酯，單酯通過α-糜蛋白酶水解拆分，獲得D-N-乙酰-2-甲基色氨酸乙酯和L-N-乙酰-2-甲基色氨酸，然后用鹽酸水解分別得到D-2-甲基色氨酸和L-2-甲基色氨酸，兩者再分別和芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺在堿性條件下反應(yīng)，生成N-芴甲氧羰基-D-2-甲基色氨酸和N-芴甲氧羰基-L-2-甲基色氨酸。本發(fā)明是首次采用α-糜蛋白酶拆分，得到了光學(xué)純的產(chǎn)物——N-芴甲氧羰基-D-2-甲基色氨酸和N-芴甲氧羰基-L-2-甲基色氨酸。
[1] [中國發(fā)明] CN201510776311.1 一種帕比司他的合成方法
[2] CN201010238067.0N-芴甲氧羰基-2-甲基色氨酸的合成方法
[3]From Faming Zhuanli Shenqing, 111036198, 21 Apr 2020