947586-93-8 / (4S,CIS)-1,3 – 二惡烷-1,1 – 二甲基- 6- 2-氨乙基-1,2 – 二甲基- 1- 4 -醋酸的制備

背景及概述^[1]

(4S,CIS)-1,3 - 二惡烷-1,1 - 二甲基- 6- 2-氨乙基-1,2 - 二甲基- 1- 4 -醋酸是合成阿托伐他汀的中間體。阿托伐他汀鈣，是臨床中廣泛應用的一種降血脂藥物，它可通過抑制HMG-CoA還原酶，從而抑制體內低密度脂蛋白和膽固醇的合成，達到降血脂的目的。

制備^[1]

步驟1：(S)-6-腈基-5-羥基-3-氧代丁酸叔丁酯的還原

取四氫呋喃100mL、(S)-6-腈基-5-羥基-3-氧代丁酸叔丁酯45.0g(0.20mol)，室溫攪拌下混合，以冰水浴降溫到約5℃，向其中分批加入5.4g硼氫化鈉(1.5mol)，同時控制溫度不高于10℃，大約30分鐘內加完。投料完畢后，撤除冰水浴，自然升溫到室溫，保溫攪拌2小時，以冰醋酸調pH到約中性，45℃減壓蒸餾除去溶劑。以500mL乙酸乙酯萃取殘余物，100mL x3水洗滌，加入元明粉室溫攪拌干燥2小時。濾除干燥劑，45℃蒸餾除去溶劑，向其中加入約100mL正己烷，有油狀物析出，室溫攪拌后凝固。移入冰箱內3-8℃冷藏過夜后過濾,干燥后得(3S,5S)/(3R,5S)-腈基-3,5-二羥基丁酸叔丁酯，重39.7g，收率87.5％。

步驟2：(3S,5S)/(3R,5S)-胺酯中間體縮合物的制備

取上步制得的(3S,5S)/(3R,5S)-腈基-3,5-二羥基丁酸叔丁酯39.7g(0.17mol)，移入500mL圓底燒瓶內，向其中加入192mL 2,2-二甲氧基丙烷、960mg對-甲基苯磺酸、128mL丙酮，室溫攪拌過夜(約19小時)。待反應完成后，向體系中加入3.2mL三乙胺，振搖，45℃減壓蒸餾除去蒸干。向殘余物中加入1L乙酸乙酯振搖使殘余物溶解，以300mLx3飽和碳酸鈉水溶液、300mLx2飽和食鹽水依次洗滌，加入無水硫酸鎂后室溫攪拌2小時，過濾除去干燥劑，收集濾液并減壓蒸餾除去溶劑，得黃色油狀物。

以約750mL氨的甲醇飽和溶液將上步所得的黃色油狀物移入裝有約10g雷尼鎳的1L燒瓶內，40℃下常壓加氫約16-24小時，直到加氫完成。在硅藻土幫助下過濾除去雷尼鎳，濾液減壓蒸餾除去溶劑，得(3S,5S)/(3R,5S)-胺酯中間體，重47.2g。

步驟3：(3S,5S)/(3R,5S)-縮合物的制備與拆分

將上步所得(3S,5S)/(3R,5S)-胺酯粗品47.2g(0.17mol)、760mL甲苯移入2L燒瓶內，60℃加熱攪拌下依次將67.7g二酮(0.17mol)、11g特戊酸、760mL正庚烷向2L的圓底燒瓶內，繼續加熱到回流。加熱回流約16-20小時，直到不再有水分出。減壓蒸餾除去溶劑，得含(3S,5S)/(3R,5S)-縮合物的粗品。

向所得含(3S,5S)/(3R,5S)-縮合物的粗品中加入1.5L異丙醇，加熱攪拌下回流約10分鐘，趁熱過濾除去少量不溶物，再向濾液中加入13.5L異丙醇，加熱使固體全部溶清，攪拌下使溶液自然冷卻到室溫，有固體析出。

過濾收集沉淀，室溫晾置干燥后得類白色固體26.1g，為(3S,5S)-縮合物即(4S,CIS)-1,3 - 二惡烷-1,1 - 二甲基- 6- 2-氨乙基-1,2 - 二甲基- 1- 4 -醋酸。

60℃水浴加熱下將母液濃縮到剩余體積約1L，殘余物室溫攪拌下自然析晶。過濾收集沉淀，室溫晾置干燥后得淺黃色固體23.5g，為(3R,5S)-縮合物。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201610876949.7 一種阿托伐他汀縮合物中間體的拆分方法