945668-94-0 / 喹硫平二聚物雜質(zhì)的制備方法

背景及概述^[1]

富馬酸喹硫平(思瑞康)是1997年研發(fā)出來(lái)的第二代非典型抗精神病藥物，于2000年6月15日被批準(zhǔn)治療精神分裂癥，并于2004年進(jìn)入全國(guó)醫(yī)保目錄。于2013年10月24日獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)頒發(fā)的進(jìn)口藥品注冊(cè)證(IDL)。這意味著，這一針對(duì)精神分裂癥患者的新型緩釋劑藥品已獲準(zhǔn)在中國(guó)正式上市。其作用機(jī)制主要為阻斷D2和5-HT2A受體，而發(fā)揮較強(qiáng)的抗精神病作用，同時(shí)他對(duì)5-HT2A受體阻斷作用通常高于D2受體，與D2受體松散結(jié)合減少了錐體外系副反應(yīng)發(fā)生EPS，同時(shí)他對(duì)心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肝功能影響很少。馬酸喹硫平雜質(zhì)D，是富馬酸喹硫平的重要中間體11-{4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基}二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓制備過(guò)程中產(chǎn)生的主要副產(chǎn)物，化學(xué)名稱：11-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓；分子式：C₃₀H₂₄N₄S₂；分子量：504.67；目前，富馬酸喹硫平雜質(zhì)D（喹硫平二聚物雜質(zhì)）的合成方法報(bào)道較少。

制備^[1]

一種富馬酸喹硫平雜質(zhì)D（喹硫平二聚物雜質(zhì)）的制備方法，其特征是，以二甲苯為溶劑，以碘化鉀或碘化鈉為催化劑，在無(wú)水碳酸鉀或者無(wú)水碳酸鈉存在下，11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓和哌嗪在105～115℃下保溫反應(yīng)4～10小時(shí)，得到富馬酸喹硫平雜質(zhì)D（喹硫平二聚物雜質(zhì)）。其合成路線如下所示：

具體步驟如下：將21.6g11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓溶于120ml二甲苯，開(kāi)攪拌，加入5.0g哌嗪、1.2g碘化鉀和24g碳酸鉀，控制反應(yīng)溫度105～115℃，在其溫度下保溫5小時(shí)。保溫完畢降至20～30℃，加100ml純化水洗滌攪拌20分鐘，然后進(jìn)行抽濾。抽濾所得的固體重新加入100ml純化水進(jìn)行打漿，抽濾既得產(chǎn)物富馬酸喹硫平雜質(zhì)D（喹硫平二聚物雜質(zhì)），純度為99.5％，收率88.0％。

主要參考資料

[1] CN201410816489.X一種富馬酸喹硫平雜質(zhì)D（喹硫平二聚物雜質(zhì)）的制備方法