帕納替尼是一種三代TKI，初始檢測其挽救對前線藥物耐藥患者的療效，對ABL的Thr315Ile突變患者尤其有效，而且抗其它激酶，比如FLT3，FGFR，KIT，PDGFR，VEGFR和SRC。在大型PACE試驗中，帕納替尼治療多重耐藥慢性粒細胞白血病和Ph+急性淋巴細胞白血病有效，慢性期疾病的主要終點——主要細胞遺傳學緩解發生于60%的患者，其中80%達到長期持久緩解。根據這些結果，帕納替尼開始作為一線方案在臨床試驗中評估：EPIC研究比較了隨機分配帕納替尼45 mg/天vs標準劑量伊馬替尼的療效。

作用機制

Ponatinib是一種激酶抑制劑。 Ponatinib在體外抑制ABL和T315I突變體ABL 酪氨酸激酶的活性有IC50濃度分別為0.4和2.0 nM。Ponatinib抑制另外的激酶在體外的活性有IC50濃度0.1和20 nM間，包括VEGFR, PDGFR, FGFR，EPH受體和激酶的SRC家族，和KIT, RET, TIE2, 和FLT3的成員。Ponatinib在體外抑制表達天然 或突變體BCR-ABL,包括T315I細胞的生存能力。在小鼠中，用ponatinib治療當與對照比較時減低表達天然或T315I突變體BCR ABL腫瘤的大小。

臨床應用

帕納替尼（Ponatinib）可治兩類白血病 美國食品藥品監督管理局（FDA）批準帕納替尼（Iclusig）治療有慢性粒性白血病（CML）和Philadelphia染色體陽性急性淋巴母細胞白血病（Ph+ALL），兩種罕見血和骨髓疾病的成年人，帕納替尼（Iclusig）提前三個多月通過審評。帕納替尼（Iclusig）阻斷促進癌細胞發展某些蛋白。藥物每天服用1次治療有CML和Ph+ALL的慢性，加速，和母細胞相患者其白血病是對一類被稱為酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）耐藥或不能耐受。帕納替尼（Iclusig）靶向CML細胞有一種特殊突變，被稱為T315I，它使這些細胞對當前批準的TKIs耐藥。帕納替尼（Iclusig）的批準是重要的因為對其他藥物不反應的CML患者提供治療選擇，尤其是有T315I突變很少治療選擇的患者。帕納替尼（Iclusig）是2012年底被批準治療CML的第三個藥物和治療ALL的第二個藥物。

2012年9月FDA批準Bosulif（bosutinib）和2012年10月批準Synribo（omacetaxine mepesuccinate）治療各種相的CML。2012年8月批準Marqibo（硫酸長春新堿[vincristine sulfate]脂質體注射液）治療Philadelphia染色體陰性ALL。帕納替尼（Iclusig）在監管局加速批準程序下，該程序提供患者較早得到有前途新藥而公司進行另外研究確證藥物的獲益和安全使用。治療被賦予孤兒藥物指定因為意向治療一種罕見病或情況。在449例有各種CML和Ph+ALL相患者一項單組臨床試驗評價帕納替尼（Iclusig）的安全性和有效性。通過在大多數CML患者發現的表達Philadelphia染色體遺傳突變細胞百分率減低，重大細胞遺傳學反應（MCyR）證實藥物的有效性。所有患者的54%和70%患者有T315I突變實現MCyR。在分析時尚未達到MCyR的中位時間。　　

在CML和Ph+ ALL加速和母細胞相，通過經歷白細胞計數正常化或無白血病證據（重大血液學反應或MaHR）患者數確定Iclusig的有效性。結果顯示：有CML加速相患者52% 經歷MaHR中位時間9.5個月；有母細胞相CML患者31%實現MaHR中位時間4.7個月；和有Ph+ALL患者41%實現MaHR中位時間3.2個月。帕納替尼（Iclusig）正在被批準有一個黑框警告警告患者和衛生保健專業人員藥物可能致血液凝固和肝臟毒性。

臨床試驗期間最常報道副作用包括高血壓，皮疹，腹痛，疲乏，頭痛，干皮膚，便秘，發熱，關節痛，和惡心。帕納替尼（Iclusig）是由在麻省劍橋的ARIAD藥業上市，Bosulif是由位于紐約城的Pfizer上市，和Synribo是由位于濱州的Frazer，Teva藥業上市。