942919-26-87-氮雜吲哚-4-硼酸酯的制備方法

背景及概述^[1-2]

7-氮雜吲哚-4-硼酸酯是一種有機中間體，可用于Suzuki金屬偶聯反應。7-氮雜吲哚-4-硼酸酯可由4-溴-7-氮雜吲哚為原料制備得到。

制備^[1-2]

報道一、

將乙酸異丙酯(387kg)填充至容器中。將該容器用氮氣惰性化，并且開始攪拌。將4-溴-7-氮雜吲哚(41.5kg，211mol)填充至容器中。將乙酸鉀(43.1kg，439mol)填充至容器中。將雙(頻哪醇合)二硼(54.7kg，215.4mol)填充至容器中。將雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(2.9kg，4.13mol)填充至容器中。在85℃-90℃下，將該容器的內容物加熱22小時。將該混合物冷卻至50℃，然后用水(4x218kg)洗滌。將巰基二氧化硅(27.8kg)添加至該有機相中，并且在50℃下將該混合物加熱8小時。將該固體通過過濾去除，并且將該濾餅用乙酸異丙酯(98kg)洗滌。通過減壓蒸餾將合并的濾液濃縮至大約240L的體積。將該混合物冷卻至大約27℃，然后添加甲基叔丁基醚(200kg)。將該混合物冷卻至大約3℃，并且再攪拌7小時。將該固體通過過濾收集。將該濾餅用甲基叔丁基醚(40kg)洗滌，然后在大約40℃下干燥，以產出呈固體的7-氮雜吲哚-4-硼酸酯(39.7kg，98.9％w/w，161.0mol，76％產率)。1H NMR(500MHz，DMSO)1.35(12H，s)，6.67(1H，dd)，7.30(1H，d)，7.44-7.57(1H，m)，8.23(1H，d)，11.65(1H，s)。

報道二、

向4-溴-7-氮雜吲哚(0.48g，2.41mmol)在二噁烷(12mL)中的溶液中加入雙(頻哪酸)二硼，然后加入雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.067g，0.12mmol)。用氮氣給該混合物脫氣20分鐘，然后添加PdCl2(dppf)催化劑(0.088g，0.12mmol)。給混懸液再脫氣5分鐘。密封小瓶，放入油浴。將該反應體系加熱至120℃16小時。完成后，將該反應混合物冷卻至環境溫度，過濾混懸液，減壓除去溶劑。用Biotage、應用0-100％EtOAC／庚烷梯度直接純化粗產物。再使用制備型HPLC進一步純化(3％正丙醇／水中3％正丙醇／乙腈的5％-95％梯度)，得到白色固體(0.054g，9.2％)。使用方法7的LC／MS分析，質量(ES+)m／z245.41H NMR(CDCl3)δ9.03(1H，brs)，8.24 (1H，d)，7.42(1H，d)，7.30(1H，d)，6.86(1H，d)，1.31(12H，s)。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201980083372.6 制藥方法和中間體

[2] [中國發明,中國發明授權] CN201280014339.6 新雜環衍生物