931-86-2/5-氮雜胞嘧啶的制備方法

背景及概述^[1-2]

5-氮雜胞嘧啶，又名4-氨基-1,3,5-三嗪-2-酮，是合成5-氮雜胞苷類藥物的基礎原料。5-氮雜胞嘧啶作為一種人工合成的嘧啶類堿基，可以與核糖結合為5-氮雜胞核苷，是胞嘧啶核苷類的藥物，它能以偽代謝物的的身份滲入腫瘤的核酸中，干擾腫瘤細胞的生理功能而產生抗腫瘤作用。目前開發的以5-氮雜胞嘧啶為原料的治療藥物有5-氮雜胞苷，商品名稱Vidaza。還有5-氮雜-2’-脫氧胞苷，商品名稱Decitabine。此類藥物在臨床上對于骨髓增生異常綜合征、髓性細胞白血病、鐮狀細胞性貧血、以及在一些實體腫瘤的療效已經得到證實。

制備^[1-3]

報道一、

將140公斤甲酸投入反應釜中，開啟攪拌，投入25公斤雙氰胺，反應溫度 會自行逐漸上升，控制溫度在60℃以下，待反應溫度不再上升后分批將余下的 75公斤雙氰胺在4～5小時內加入反應釜，控制溫度在50～60℃攪拌反應4小 時；然后停止溫度控制措施，反應溫度自行緩慢上升，溫度升至100～110℃保 溫1小時。

將醋酐120公斤滴入反應釜，滴加過程中保持溫度在100～110℃，滴完后， 在此溫度下攪拌45分鐘；再次滴加醋酐100公斤，滴完后，升溫至回流，保持 回流反應2小時。

回流結束后，攪拌降溫至60～70℃，加入乙醇120公斤，并繼續降溫至室 溫。過濾，濾餅投入反應釜，加入480公斤醋酸乙酯和96公斤乙醇，加熱至65～ 75℃，攪拌1小時后趁熱過濾，濾餅烘干，可得5-氮雜胞嘧啶74公斤，HPLC 純度98.9％，雜質1含量0.34％，雜質2含量0.06％。

報道二、

（1）稱取42 g（0.5mol）雙氰胺置于干燥的反應釜中，量取76 mL（1.25mol）甲酸甲酯加入到反應釜中與雙氰胺混勻，將反應釜放入烘箱中溫度升至115℃，保溫120min后取出，蒸出釜內液體后，冷卻，將產生的白色固體取出。

（2）將所述白色固體轉移至1000 mL三口燒瓶中，加入200mL質量濃度為10%稀鹽酸。加熱回流30分鐘至溶液變澄清，將澄清液趁熱過濾，濾液中加入氨水調節pH至6，析出白色晶體，離心分離后，經熱風烘箱120℃干燥即可得到5-氮雜胞嘧啶40g（以雙氰胺計收率為71%）。

報道三、

(1)向10L高壓反應釜中依次加入無水甲酸(99.5％)1.5Kg、雙氰胺2.5Kg和對甲苯 磺酸催化劑(0.005Kg)。在密封攪拌狀態下，將反應釜加壓并緩慢升溫至110℃，反應結束 后，緩慢降低反應溫度至室溫，得到白色固體。

(2)將所述白色固體轉移至50L玻璃反應釜中，加入10L質量濃度為5％稀鹽酸。加 熱回流30分鐘至溶液變澄清，將混合液經濾筒熱過濾至結晶釜，濾液在結晶釜加入30％氨 水調節pH至6，析出白色晶體，離心分離后，經熱風烘箱干燥即可得到5-氮雜胞嘧啶2.8kg (以雙氰胺計收率為85％)。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201410612338.2 5-氮雜胞嘧啶的制備方法

[2] [中國發明] CN201811040492.1 一種5-氮雜胞嘧啶的合成新方法

[3] [中國發明,中國發明授權] CN201610271929.7 一種5-氮雜胞嘧啶的合成方法