91599-74-5/鹽酸貝尼地平的制備及藥理作用

背景及概述^[1][2]

鹽酸貝尼地平屬于二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，能高效、特異性地與二氫吡啶類受體結合部位結合，對Ca²⁺通道有高效、特異性的抑制作用。貝尼地平不僅對肌肉型(L型)Ca2+通道有抑制作用，還對電壓依賴型N型和T型Ca²⁺通道也有抑制作用，是目前唯一對上述三種通道均有作用的鈣離子拮抗劑。另外，貝尼地平尚有對細胞膜的高親和作用、血管選擇性作用和腎保護作用，是一種理想的、安全有效的抗高血壓和治療腎實質性高血壓、心絞痛等疾病藥物。

制備^[1]

鹽酸貝尼地平制備工藝如下：

(1)在超聲條件下，使二氫吡啶主環[化學名：(2，6?二甲基?4?(3?硝基苯基)?1，4?二氫吡啶?3，5?二羧酸單甲酯]均勻分散于適量的N，N?二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷的混合溶劑中，所得混懸液在冰浴冷卻下加入反應量的氯化亞砜，攪拌得澄清溶液，得主環的單氯酰化物[單氯?；?，6?二甲基?4?(3?硝基苯基)?1，4?二氫吡啶?3，5?二羧酸單甲酯]。

(2)不在超聲條件下，加入反應量的哌啶(醇)側鏈[1?芐基?3?羥基哌啶]，并繼續反應若干時間。

(3)反應液經水和或飽和食鹽水洗滌若干次后，回收溶劑，得鹽酸貝尼地平的粗晶(含鹽酸貝尼地平α?異構體、β?異構體及其它有關物質)。

(4)將鹽酸貝尼地平的粗晶(由上述反應制得，或由其它合適的反應路線制得)溶于適當的單一或混合溶劑，用適當強度的超聲波作用若干時間，通過一次或多次結晶，直接獲得淡黃色α?鹽酸貝尼地平的粉末狀結晶，純度超過98.6％(HPLC面積歸一法)。

藥理作用 ^[2]

本品是一種二氫吡啶類鈣拮抗劑，與細胞膜電位依賴性鈣通道的DHP結合部位相結合，抑制鈣離子內流，從而擴張冠狀動脈和外周血管。

另外，本品在細胞膜的分布較多，主要是進入細胞內與DHP結合部位相結合。此外，通過研究離體血管收縮抑制作用和DHP結合部位親和性等，證明本品與DHP結合部位的結合性強且解離速度非常緩慢，所以顯示持續藥理作用，而與血藥濃度無相關性。

(1)降壓作用

對自發性高血壓大鼠、DOCA-食鹽高血壓大鼠、腎性高血壓犬經口給予本品，顯示緩慢而持續的降壓作用。長期給藥不產生耐藥性。原發性高血壓患者口服本品1日1次時，不影響血壓的日內變動，在24小時內顯示穩定的降壓效果。

(2)抗心絞痛作用

本劑對實驗性心絞痛模型(大鼠)及狗冠狀動脈結扎再灌流引起的心功能低下、缺血性心電圖變化有顯著的改善作用。在給勞累性心絞痛患者口服本品時，顯示本品對運動負荷所引起的缺血性變化(心電圖ST段降低)具有改善作用。

(3)保護腎功能作用

對腎功能不全模型(腎切除5/6)自發性高血壓大鼠連續經口給予本品時，在顯示降壓作用的同時改善腎功能。原發性高血壓患者口服本品時，可見到腎血流量顯著增加。高血壓合并慢性腎功能不全的患者口服本品后，肌酐清除率及尿素氮清除率顯著增加，顯示腎功能保護作用。

藥代動力學^[2]

1.吸收

本品口服后吸收較快，健康成人口服給藥（2，4，8）mg后約1小時血藥濃度達峰值，半衰期為1-2小時。藥代動力學結果見下表:（詳見說明書）

2.分布

1)體內組織的分布（參考：大鼠的數據）

大鼠經口給予14C-鹽酸貝尼地平1mg/kg后，貝尼地平主要分布于肝臟、腎臟、腎上腺、頜下腺、肺、垂體、胰腺中、而腦、脊髓、睪丸中的分布較少。

2）分布（參考：大鼠的數據）詳見說明書。

3）蛋白結合率（詳見說明書表）。

3.代謝。通過對人的血漿、尿中的檢出代謝物以及對動物的代謝研究認為：人的代謝反應主要為脫去3位側鏈的芐基（N-脫烷化），水解3位的1-芐基-3-哌啶酯及5位的甲酯，氧化二氫吡啶環，氧化2位的甲基。

4.排泄（參考在英國的試驗結果）

西歐健康成年男子5名，單次口服14C-鹽酸貝尼地平8mg時，累積放射能排泄率，在給藥后48小時內尿中排泄量為總給藥量的約35％，糞中排泄約為36％，給藥后120小時內尿中排泄為36％，糞中排泄約為59％。

臨床應用和適應癥^[2]

原發性高學壓。

藥物相互作用^[2]

1.其它降壓藥：降壓作用增強，可能引起血壓過度降低。

2.地高辛：抑制腎小管的地高辛分泌，使血中地高辛濃度上升。有可能引起洋地黃中毒。

3.西咪替丁：西咪替丁抑制肝微粒體的鈣拮抗劑代謝酶，同時降低胃酸，增加藥物吸收。有可能使血壓過度降低。

4.利福平：利福平誘導肝臟的藥物代謝酶，促進鈣拮抗劑代謝，可降低貝尼地平的血藥濃度，使降壓作用減弱。

5.柚子汁：柚子汁抑制本品在肝臟的代謝，使本品的血藥濃度升高。有可能使血壓過度降低。

主要參考資料

[1] CN201110096840.9 一種制備高純度鹽酸貝尼地平的方法

[2] 鹽酸貝尼地平片說明書