91476-80-1/5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-A]吡嗪的制備

背景及概述

雜環化合物是一類具有較強生物活性的小分子化合物，廣泛應用在生物醫藥、農藥、光電材料等領域。含氮雜環化合物作為重要的砌塊骨架和藥效基團一直是新藥篩選與藥物開發的研究熱點。據統計，美國FDA批準上市的小分子藥物中75%以上都含有氮雜環結構。咪唑并［1，2-a］吡嗪是含氮雜環化合物中藥理活性較強的一種合成砌塊，在大酪蛋白激酶(LCK1)抑制劑、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑-丙酸受體(AMPARs)抑制劑、原肌球蛋白受體激酶(TRKS)抑制劑、極光激酶(Aurora)抑制劑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、腺苷受體(AR)拮抗劑、肉瘤病毒癌蛋白(KRAS-G12C)抑制劑、脾臟酪氨酸激酶(SYK)抑制劑等新藥的研發工作中發揮巨大的作用。5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪英文名稱：5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine，CAS號：91476-80-1，分子式：C6H9N3，分子量：123.156，密度：1.338g/cm3，沸點：322.835ºCat760mmHg，是常見的醫藥化工中間體，被廣泛應用與研究。

制備

以2-氨基吡嗪為起始物料，經與DMF-DMA反應制備N，N-二甲基-N’-2-吡嗪基-甲脒后與溴甲烷環合制備得到咪唑并[1,2-a]吡嗪，再經還原反應制備目標化合物5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪[1]。其合成反應式如下圖：

圖1 5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪合成反應式

N，N-二甲基-N’-2-吡嗪基-甲脒的制備

將1.50mol 2-氨基吡嗪加入反應瓶中，加入800mL DMF-DMA，升溫到90℃反應4h，減壓濃縮至無液體流出。加入300mL乙醇，降溫至-7℃攪拌1h，有大量固體析出，抽濾，-7℃凍乙醇(50mL×2)淋洗，減壓烘干得到N，N-二甲基-N’-2-吡嗪基-甲脒。

咪唑并［1，2-a］吡嗪的制備

稱取150mmol N，N-二甲基-N’-2-吡嗪基-甲脒加入到300mL DMF中，再加入31.5g(375mmol)碳酸氫鈉，常溫滴加62.6g(375mmol)溴甲烷，滴畢，升溫到90℃反應8h，加入300mL水，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有機相，飽和食鹽水洗滌(500mL×2)，減壓蒸除溶劑，乙酸乙酯重結晶，得到咪唑并［1，2-a］吡嗪。

5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪的制備

在反應釜中加入咪唑并［1，2-a］吡嗪、二氧化鉑和去離子水，加10％四乙基氫氧化銨調至pH 12，用氫氣置換3次后，維持氫壓在1.0MPa室溫反應24h。反應液加濃鹽酸酸化，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，用乙醇∶10％鹽酸(1∶1)重結晶，得5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪。

參考文獻

[1]Bonnet, Pierre-Antoine; Sablayrolles, Claire; Chapat, Jean-Pierre Journal of Chemical Research, Miniprint,1984,#2p.468-480