91-16-7 / 藜蘆醚的制備方法

背景技術

藜蘆醚(Veratrole)，又名鄰二甲醚，CAS NO.91-16-7，其化學名稱為1，2_二甲氧基苯，無色液體或結晶，溶于乙醇、乙醚和脂肪油，微溶于水，熔點為15°C。藜蘆醚作為一種藥物化學合成原料，有著廣泛的工業用途，是一種重要的精細化工原料，同樣也是一種合成香精以及醫藥領域的重要原料之一。主要用于合成鄰藜蘆醛，延胡索乙素、異博定，檢定血液中乳酸、測定甘油等。目前，有關藜蘆醚制備工藝報道較少。多數以鄰苯二酚或愈創木酚為原料。其中，利用鄰苯二酚和硫酸二甲酯進行甲基化反應為工業上最常用的方法，如專利號201210405038.8 (—種藜蘆醚的制備工藝)，由于硫酸二甲酯屬于劇毒化學品，使用過程中稍有不慎會對人體和環境造成巨大危害。同時，反應中生成硫酸，嚴重腐蝕設備，并且大量消耗堿液，還會增加了分離和提純的難度。另外一種方法是使用鄰苯二酚先與氫氧化鈉作用生成鈉鹽，然后在一定壓力下與氯甲烷反應而得成品，如專利號201010161432.2(鄰苯二甲醚的合成方法)，對于反應條件控制較為嚴苛且收率不高。如何解決工業化大生產的可行性和操作簡便性的問題，降低環境污染，降低生產成本，是目前主要的研究方向，而在此之前，張家港威勝生物醫藥有限公司申請的申請號為2013100826229中提供了一種新的藜蘆醚的制備方法，但是其收率仍不能達到99%。

發明內容

本發明的目的是提供一種藜蘆醚的制備方法，其整個制備過程環保，且所制成的產品純度高、收率好，其轉化率能達到99%以上，且產品純度可到99.5%。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是:一種藜蘆醚的制備方法，該方法以鄰苯二酚及碳酸二甲酯為原料，在催化劑條件下，反應生成藜蘆醚，該方法的具體進程如下:在0~5°C溫度條件下，將鄰苯二酚和碳酸二乙酯加入到水溶液中，開啟攪拌，加入催化劑，梯度升溫至100°C，期間控制反應體系pH在8?9之間，而后繼續升溫至回流，回流結束后，靜置分層，在油層內加入液堿，洗滌，得到粗油，將粗油減壓蒸餾后得到純品藜蘆醚，其中，所述的催化劑為芐基三甲基氯化銨。

優選地，在反應過程中，采用梯度升溫的方式分三個階段將反應溫度升溫至100°c，具體如下:

i)第一階段，在1.5?2h內將反應器中的溫度升溫至30~40 V，并保溫0.5?1h; Ⅱ )第二階段，在1?1.5h內將反應器中的溫度升溫至70~800C，并保溫0.5?1h; iii)第三階段，在1.5?2h內將反應器中的溫度升溫至100°C，并保溫1?1.5h。

進一步優選地，在反應過程中，采用梯度升溫的方式分三個階段將反應溫度升溫至100°c，具體如下:

i)第一階段，在1.5?2h內將反應器中的溫度升溫至35 0C，并保溫0.5?Ih; ii )第二階段，在I?1.5h內將反應器中的溫度升溫至80 V，并保溫0.5?Ih; iii)第三階段，在1.5?2h內將反應器中的溫度升溫至100°C，并保溫I?1.5h。

更進一步優選地，所述第一階段、第二階段、第三階段升溫用時均為1.5h，且均保溫1h。

優選地，所述的鄰苯二酚、碳酸二甲酯、催化劑的投料摩爾比為1.0:1.0~1.5:0.02?0.04。

進一步優選地，所述的鄰苯二酚、碳酸二甲酯、催化劑的投料摩爾比為1.0: 1.5:0.04。

由于上述技術方案的運用，本發明與現有技術相比具有下列優點:本發明的藜蘆醚的制備方法，其工藝過程簡單、所使用的原料對環境友好，通過采用催化劑芐基三甲基氯化銨，并采用梯度升溫的方式進行加溫，使制成的產品的收率可達99%以上，且產品純度可到99.5%。

制備方法

下面結合具體實施例來對本發明的技術方案作進一步的闡述。應理解，這些實施例用于說明本發明的基本原理、主要特征和優點，而本發明不受以下實施例的限制。實施例中采用的實施條件可以根據具體要求做進一步調整，未注明的實施條件通常為常規實驗中的條件。實施例所用原料均為工業品。

在0 °C溫度條件下，在500mL玻璃三口瓶中300ml水溶液，而后加入140mL碳酸二甲酯，開啟攪拌，加入110g鄰苯二酚，加入催化劑芐基三甲基氯化銨4g，滴加液堿，控制反應體系系pH在8?9之間，而后在1.5h內將反應容器內的溫度升溫至30 ℃，并保溫0.5h，再在1h內升溫至80°C，保溫1h，之后再在2h內升溫至100°C，保溫1.5h，而后繼續升溫至回流，回流結束后，靜置1h，至分層，去除下層的水層，在油層內加液堿進行洗滌，得到粗油148g，然后將粗油進行減壓蒸餾得到純品137.0g，收率為99.3%，純度為99.6% (GC)。