90259-27-1 / 2-氟-6-甲氧基苯甲酸的合成

簡(jiǎn)介

2-氟-6-甲氧基苯甲酸是重要的醫(yī)藥中間體，如作為苯并吡咯酮類(lèi)藥物合成的原料 ，該類(lèi)藥物可用于腫瘤和艾滋病病毒(HIV )的抑制劑。還可以作為咪唑吡啶類(lèi)藥物合成的原料，該類(lèi)藥物具有抗牛病毒性腹瀉病毒(BYDV )和抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性。

2-氟-6-甲氧基苯甲酸合成工藝的報(bào)道很少，用 3-甲氧基氟苯在-75 ℃下，PMDTA中與丁基鋰的正己烷和四氫呋喃溶液反應(yīng)，2 h 后，在-75 ℃下將反應(yīng)液倒入過(guò)量的碎干冰中，該法需要在低溫下反應(yīng)，可操作性低。

本研究設(shè)計(jì)以下路線(xiàn)：以 2,6-二氟苯甲腈為原料，經(jīng)過(guò)甲氧基化制備2-氟-6-甲氧基苯甲腈，然后經(jīng)堿性水解得 2-氟-6-甲氧基苯甲酸。

原理

采用甲醇鈉 (NaOMe)進(jìn)行甲氧基取代氟，該反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)速率快、通過(guò)控制甲醇鈉的用量控制副反應(yīng)的發(fā)生；然后在堿性條件下通過(guò)腈基的水解反應(yīng)得到羧酸鹽，最后酸化析 出羧酸得到 目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)方程式如下圖：

圖1 2-氟-6-甲氧基苯甲酸合成路線(xiàn)圖

制備

2-氟-6-甲氧基苯甲腈的合成

將2,6-二氟苯甲腈(43 g，0.31mol)和 乙腈 (150m L )加至500 m L四頸瓶中，在 20 ℃攪拌下滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù) 21％甲醇鈉的甲醇溶液 (16.1 g，0.3 mo1)，滴加過(guò)程通過(guò)G C (30 m 毛細(xì)管色譜柱，SE-30 固定相，F(xiàn)ID檢測(cè)器)進(jìn)行中控，取樣分析時(shí)停止滴加甲醇鈉的甲醇溶液，待出現(xiàn)副產(chǎn)物2,6-二甲氧基苯甲腈時(shí)停止反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入水中，析出白色固體，過(guò)濾，濾餅用適量水洗滌，干燥后得白色固體 2-氟-6-甲氧基苯甲腈 40 g，收率為 85.4％。

2-氟-6-甲氧基苯甲酸的合成

將2-氟-6-甲氧基苯甲腈 (40 g，0.26mol)和質(zhì)量分?jǐn)?shù)10％的氫氧化鈉溶液 (120 m L )加至 500 m L四頸瓶中。攪拌下升溫至回流1.5 h，G C 中控顯示反應(yīng)完全后冷卻至室溫，反應(yīng)液用活性炭脫色，用甲苯(20 m Lx2)洗滌，水層加質(zhì)量分?jǐn)?shù)10％的鹽酸調(diào)至酸性 pH <5(約150 m L)，析出白色固體，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥后得2-氟-6-甲氧基苯甲酸 (35 g ，0.206mol)，收率 79.2％。

結(jié)果與討論

2-氟-6-甲氧基苯甲腈的合成

甲氧基化反應(yīng)中，甲醇鈉的甲氧基取代苯環(huán)上的氟。甲醇鈉與2,6-二氟苯甲腈的摩爾比為 0.95：1.00 時(shí)，2-氟-6-甲氧基苯甲腈的收率最高，達(dá)85.4％。隨著甲醇鈉量增多，2，6-二甲氧基苯甲腈的含量增多，目標(biāo)產(chǎn)物含量降低，因此必須嚴(yán)格控制甲醇鈉的用量，以阻止副反應(yīng)的發(fā)生。

2-氟-6-甲氧基苯甲酸的合成

水解反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

當(dāng)水解反應(yīng)時(shí)間達(dá)到1.5 h 以上時(shí)收率最高，達(dá) 79.2％，因此采用反應(yīng)時(shí)間為1.5 h為較佳條件。

pH對(duì)收率的影響

2-氟-6-甲氧基苯甲酸在酸性條件下析出時(shí)需要一定的酸性條件，鹽酸用量少，產(chǎn)品析出不完全，產(chǎn)率低；鹽酸過(guò)量會(huì)形成大量酸液造成環(huán)境污染和資源浪費(fèi)。增加生產(chǎn)成本。因此，實(shí)驗(yàn)通過(guò) pH 對(duì) 2-氟-6-甲氧基苯甲酸的收率的影響進(jìn)行研究。用鹽酸調(diào)至酸性時(shí)，pH <5 時(shí)即可，達(dá) 79.2％。從成本和環(huán)保考慮，采用 pH 略小于5 為酸化的較佳條件。

結(jié)論

2,6-二氟苯甲腈經(jīng)甲氧基化、堿性水解、酸化得到目標(biāo)產(chǎn)物 2-氟-6-甲氧基苯甲酸。甲氧基化反應(yīng)條件：甲醇鈉與 2,6-二氟苯甲腈的摩爾比為 0.95：1.00，收率 85.4％；水解反應(yīng)條件：反應(yīng)時(shí)間> 1.5 h，鹽酸酸化 pH <5，收率 79.2％；目標(biāo)產(chǎn)品總收率 67.6％。該方法收率較高，簡(jiǎn)單可行，具備工業(yè)化條件。

參考文獻(xiàn)

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