885280-38-6/N-BOC-3-環己酮胺的制備和應用

背景及概述^[1]

N-BOC-3-環己酮胺是一種有機中間體，可由2-環己烯-1-酮和氨基甲酸叔丁酯一步反應制備得到。有文獻報道其可用于制備BTK抑制劑。

制備^[1]

將2-環己烯-1-酮（14毫升，150毫摩爾）和氨基甲酸叔丁酯（17克，145.11毫摩爾）在DCM（30毫升）中的溶液用五水合硝酸鉍（14克，28.8毫摩爾）室溫下攪拌21小時。進一步用DCM稀釋，用hyflo過濾，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌濾液，用Na2SO4干燥有機相，過濾并蒸發溶劑，得到22.1g粗產物。硅膠色譜法（EtOAc/環己醇3:7），隨后從相同的溶劑系統中結晶，得到N-BOC-3-環己酮胺（14.43g，47%）。

應用^[2]

N-BOC-3-環己酮胺可用于制備具有下述結構的BTK抑制劑。

除了T細胞和漿細胞外，BTK表達在幾乎所有造血細胞上，尤其在B淋巴細胞發生，分化，信號和生存中發揮必不可少的作用。B細胞是通過B細胞受體(BCR)被活化的，而BTK在BCR信號通路中起到了決定性的作用。B細胞上的BCR被活化后，會引起BTK的激活，然后導致下游的磷脂酶C(PLC)濃度增加，并激活IP3和DAG信號通路。這一信號通路可以促進細胞的增殖、粘附和存活。BTK基因突變會導致一種罕見的遺傳性B細胞特異性免疫缺陷疾病，被稱為X-連鎖無丙種球蛋白血癥(X-Iinked agammaglobulinemia，XLA)。在這種疾病中，BTK的功能被抑制，從而導致了B細胞的產生或成熟受阻。患有XLA疾病的男性，體內基本沒有B細胞，循環抗體也很少，容易出現嚴重甚至致命的感染。這有力證明了BTK在B細胞的生長和分化中起著極其重要的作用。

小分子BTK抑制劑能與BTK結合，抑制BTK自身磷酸化，阻止BTK的激活。這能阻斷BCR通路的信號傳導，抑制B淋巴瘤細胞的增殖，破壞瘤細胞的粘附，從而促進瘤細胞的凋亡。并誘導細胞凋亡。這使BTK在B細胞有關的癌癥中成為引人注目的藥物靶點，尤其是對于B細胞淋巴瘤和白血病，比如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、和抗復發性或難治性套細胞淋巴瘤(MCL)等。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201280057883.9酰胺類化合物、組合物及其應用

[2] PCT Int. Appl., 2021066958, 08 Apr 2021