86695-06-9(R)-(+)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基-1-丁醇的制備

背景及概述^[1-2]

(R)-(+)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基-1-丁醇可作為醫藥合成中間體，可由（D）-纈氨酸為反應原料進行制備，也可以Boc-D-纈氨酸甲酯為反應原料制得。

制備^[1-2]

方法一：

1）D-纈氨酸甲酯：將1.245mL的SOCl₂（2.03g，17.07mmol，1.0eq）在氬氣下溶解于80mL的MeOH吸收液中，觀察到氣體產生，將溶液冷卻至0℃，以固體形式分批加入2.0g（D）-纈氨酸（17.07mmol，1.0eq）固體，然后將反應混合物在回流下加熱4小時。隨后，在真空下直接從反應容器中除去溶劑，并分離出2.583g的白色（D）-纈氨酸甲酯（15.4mmol，Ca.90％），將其不進一步純化。

2）（2R）-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁烷-1-醇：在裝有回流冷凝器、滴液漏斗、隔墊和磁力攪拌器的加熱的250mL圓底燒瓶中，在氬氣下，將鎂（77.04mmol，5.0當量）與一粒碘一起攪拌，然后用鈣稍微覆蓋，通過滴液漏斗加入20毫升的吸收Et₂O，在80mL絕對吸收中提取8.11mL溴苯（12.10g，77.04mmol，5.0當量）。將溶液稍微煮沸，將反應混合物再攪拌40分鐘直至Mg完全溶解，并分批少量加入2.583g（D）-纈氨酸甲酯（15.41mmol，1.0eq）。將該反應攪拌另外19小時，然后通過添加NH₄Cl（水溶液）終止。將水相用Et₂O萃取3次，并用CH2Cl2萃取2次，將合并的有機相用Na₂SO₄干燥，并在真空下除去溶劑，得到1.997g(R)-(+)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基-1-丁醇（7.8mmol，約51％）。

方法二：

1）將Boc-D-纈氨酸甲酯（390mg，1.69mmol）的乙醚（15mL）溶液添加到溴苯（1.42mL，13.49mmol）和鎂（328mg，在0℃下在13.49mmol）的二乙醚（15mL）的溶液中。將反應在室溫攪拌4h，然后用飽和NH₄Cl水溶液淬滅，并用乙醚萃取，干燥（MgSO₄）有機相，并在減壓下除去溶劑，快速色譜（CHCl₃∶MeOH 9∶1）得到160mg（27％）的（R）-（+）-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁烷-1-醇，為白色固體。

2）脫保護：將步驟1）產物（160mg）溶于用HCl（g）（15mL）飽和的MeOH中，并在室溫下攪拌過夜。加入乙醚，并在減壓下除去溶劑。由于不完全脫保護，將粗產物用NH₃水溶液和乙醚萃取。干燥（Na₂SO₄）有機相，并在減壓下除去溶劑。快速色譜[CHCl₃∶MeOH（9∶1）]蒸發后得到30mg（26％）的(R)-(+)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基-1-丁醇。

參考文獻

[1] Studies on chemo+enzymatic synthesis of maytansinoid analogues： Synthesis of seco Proansamitocin

[2] Diastereoselective Reduction of a Chiral N-Boc-Protected δ-Amino-α，β-unsaturated γ-Keto Ester Phe-Gly Dipeptidomimetic