86499-96-9 / 3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮的制備

背景與概述^[1]

3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮是合成鹽酸貝那普利的中間體。鹽酸貝那普利是世界衛生組織推薦的一線抗高血壓藥物，是當前國際上血管緊張素轉化酶抑制劑類抗高血壓藥物中臨床療效佳、安全性高、副作用小的一種手性藥物。

3-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮

制備^[2]

文獻報道的合成方法主要有：1、使用醋酸鉻和2-甲基-5-乙基吡啶復合催化劑，以空氣為氧化劑，進行常壓連續液相氧化，反應溫度130℃，四氫萘與氧的摩爾比為1∶0.6，停留時間60-70min，生成1-四氫萘酮的選擇率約90％，主要副產物為四氫萘醇。產品并經溴化、肟化、重排制得3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮2.γ-苯丁酸環化法γ-苯丁酸在磷酸/磷酸酐、多磷酸、氫氟酸或濃硫酸作用下，在90℃環化得到1-四氫萘酮，經溴化、肟化、重排制得3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮。3.γ-苯丁酰氯環化法在無水三氯化鋁或無水四氯化錫存在下脫氯化氫環化得本品。再經溴化、肟化、重排制得3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮。

以上幾種方法主要存在以下缺點：1、副產物較多，產物不便分離。

2、產率較低，純化較為復雜。

3、該路線收率較低，不適合工業化生產。

4、反應步驟多，操作繁雜。

具體合成方法：

1)α-四氫萘酮制備階段

將γ-丁內酯、苯、無水三氯化鋁為1∶10∶3的摩爾比加入干燥反應釜中，于攪拌下，緩慢升溫至65℃，保溫反應28小時；反應結束后，再通過25重量份6％鹽酸溶液水解、分層、水洗至中性；然后蒸餾脫除過量的苯，高真空精餾得到α-四氫萘酮；

2)2-溴-3，4-二氫-N-羥基-(2H)-萘亞胺制備階段

將α-四氫萘酮、甲醇為1∶25的摩爾比加入干燥反應釜中，于攪拌下，溫控-10℃滴加摩爾比為1.3的溴素進行溴化反應；反應結束加入摩爾比為1.6的硫酸羥胺，緩慢升溫至38℃，加入7重量份水稀釋并保溫反應85小時；離心、洗滌、干燥即得2-溴-3，4-二氫-N-羥基-(2H)-萘亞胺；

3)3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮階段

將5.5重量份加熱熔解的多聚磷酸加入干燥反應釜中，于攪拌下，溫控95℃分批加入上述2-溴-3，4-二氫-N-羥基-(2H)-萘亞胺，保溫反應5小時；趁熱將反應液滴加至12.5重量份水中進行水解，離心、洗滌得到3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮粗品；加入10重量份甲醇和0.1重量份活性炭，加熱脫色、過濾后濾液降溫至-10℃析晶3小時，離心、洗滌、干燥即得3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮成品。經檢測，3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮成品的純度高達99.5％，收率高達97％。

主要參考資料

[1]金大成, 張威, & 樸鳳玉. (2010). 1,3,4,5-四氫-7-烷氧基-2h-1-苯并氮雜-2-酮的合成及生物活性. 化學通報(02), 94-98.

[2] 海莉, 錢珊, 吳勇, & 劉光明. (2009). 3-(3-氯丙基)-1,3,4,5-四氫-7,8-二甲氧基-2h-3-苯并氮雜-2-酮合成工藝的改進. 華西藥學雜志(05), 35-36.

[3] 南云, 黃美云, 張玲玲, & 陳英奇. (2013). 3-氨基-1,3,4,5-四氫-2h-1-苯并氮雜-2-酮的合成. 合成化學(03), 120-122.