86087-23-2 / (S)-(+)-3-羥基四氫呋喃的制備方法

背景及概述^[1]

(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃用于晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療及HER2陽性的晚期乳腺癌患者原料藥阿法替尼的中間體。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

一種(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，包括以下步驟：

（1）將250g（1.86mol）L-蘋果酸、500ml甲醇加入1000ml四口反應(yīng)瓶中，開啟攪拌，加入20g（0.1mol）濃硫酸，加料完畢，開冷凝水，油浴75℃，回流下反應(yīng)2h，取樣送氣相檢測反應(yīng)完全，降至室溫后加入碳酸鈉調(diào)節(jié)pH至8，減壓脫去甲醇，加入100ml水，水相用二氯甲烷萃取3次，每次100ml，第三次萃取后水相檢測是否已萃取干凈，如未萃取干凈，則用100ml二氯甲烷再萃取一次，合并有機(jī)相，減壓脫除溶劑，蒸出277gL-蘋果酸二甲酯，收率為92%；

（2）將100ml四氫呋喃加入500ml四口反應(yīng)瓶中，開啟攪拌下加入4.663g（0.123mol）硼氫化鈉，開冷凝水，然后將10g（0.0617mol）L-蘋果酸二甲酯緩慢滴至反應(yīng)瓶中，滴畢，油浴升溫回流，回流下將20ml甲醇滴加至反應(yīng)液中，滴畢，回流攪拌2h，取樣檢測反應(yīng)完全，降至室溫，得混合液，然后將500ml無水乙醇加入1000ml四口反應(yīng)瓶中，開啟攪拌，將混合液倒入無水乙醇中，緩慢滴加15g（0.15mol）磷酸，室溫?cái)嚢?5min，過濾，濾餅用無水乙醇淋洗3次，每次20ml，合并有機(jī)相，減壓脫去溶劑，得到5.8g手性1,2,4-丁三醇粗品，收率為90％；

（3）將得到的手性1,2,4-丁三醇粗品加入減壓蒸餾裝置中，升溫至120℃自身反應(yīng)，減壓蒸出(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃與水的混合物，然后將混合物在76℃的溫度下減壓脫水，得到2.4g(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃，收率為45%，光學(xué)純度>99%ee（由手性氣相色譜確定）。

報(bào)道二、

制備L-蘋果酸二甲酯2：取30gL-蘋果酸(0.224mol)溶于90ml甲醇中，冷卻至-10℃，攪拌下滴加39ml二氯亞砜(0.55mol)，1.5h滴加完。室溫下攪拌4h，再加熱回流1h停止反應(yīng)。減壓濃縮，加入125ml20％的碳酸鈉溶液，調(diào)節(jié)pH＝7。用乙酸乙酯萃取3次，每次100ml。合并乙酸乙酯層，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到無色油狀液體33.68g，產(chǎn)率93％。

制備丁三醇3：32.4gL-蘋果酸二甲酯(0.2mol)溶于100ml甲醇中，加入8.48g硼氫化鉀(0.16mol)和17g氯化鋰(0.4mol)，加熱回流。以后每20min補(bǔ)加4.24g硼氫化鉀(0.08mol)，共加5次。加畢繼續(xù)回流3h，TLC檢測無原料點(diǎn)，停止反應(yīng)。將大量的固體先過濾除去，濾液用硫酸調(diào)節(jié)PH值至3，將析出的固體再次過濾除去，減壓濃縮。將所得到的固液混合物再用20ml乙酸乙酯和20ml乙醇稀釋、攪拌、過濾。濾液減壓濃縮得21g黃色粘稠狀液體。

制備(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃4：將上一步所得粗品加入一水合對甲苯磺酸2g(0.01mol)，加熱溶解并繼續(xù)升溫至200℃。減壓分餾(87℃/22mmHg)，收集黃色油狀液體7.6g，兩步產(chǎn)率43％。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN201710564259.2一種(S)-3-羥基四氫呋喃的合成方法

[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN200610036592.8一種合成S-(3)-羥基四氫呋喃的方法