84163-13-3/6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并異唑鹽酸鹽的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并異唑鹽酸鹽是制備帕利哌酮的中間體。帕利哌酮是抗緊張劑利培酮(Risperdone)的主要活性代謝物；在肝臟中被代謝的利培酮主要經(jīng)細(xì)胞色素(CYP)P4502D6路徑通過(guò)羥基化成為9-羥基利培酮或帕利哌酮。帕利哌酮具有與母體藥物利培酮相當(dāng)?shù)乃幚硖卣骱托r(jià)，但是具有更長(zhǎng)的消除半衰期。由于其相對(duì)低程度的酶代謝，帕利哌酮不同于利培酮和大部分其他抗緊張劑。

應(yīng)用^[4]

6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并異唑鹽酸鹽是制備帕利哌酮的中間體。制備過(guò)程為：加熱3-(2-氯乙基)-9-羥基-2-甲基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(CMHTP，100g)、6-氟-3-(哌啶-4-基)1,2-苯并異唑氫氯化物 (FBIP，106g)（即6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并異唑鹽酸鹽）、二異丙胺(DIPA)(98g)和甲醇(500ml)的混合物至60至 70℃并且攪拌24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻至25至35℃ 并且攪拌30分鐘，隨后進(jìn)一步冷卻至0至5℃和進(jìn)一步攪拌60分鐘。過(guò)濾固體材料并且在乙腈(2400ml)和水(600ml)的混合物中結(jié)晶，以提供140g粗帕利哌酮。

此外，6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并異唑?yàn)槔嗤挠嘘P(guān)物質(zhì)，對(duì)利培酮的質(zhì)量控制具有重要作用。利培酮（Risperidone）是新一代的非典型抗神病藥，屬于具有獨(dú)特性質(zhì)的選擇性膽胺阻滯劑，與 5-HT2 受體和多巴胺的 D2 受體有很高的親和力，也能與 α1-腎上腺素受體結(jié)合，并且以較小的親和力與 H1-組胺受體和 α2-腎上腺素受體結(jié)合，而不與膽堿受體結(jié)合。口服后可被完全吸收，l～2 h 內(nèi)血藥 濃度達(dá)到峰值，半衰期為 3 h，主要代謝物為 9-羥基利培酮。各國(guó)藥典利培酮原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)有關(guān)物質(zhì)的 限定各不相同，EP 列 出 12 種（6 種特定雜質(zhì) A、B、C、D、E、K 和 6 種一般雜質(zhì) F、H、I、J、L、M），其中雜質(zhì)M為6-氟-3-(哌啶-4-基)-1,2-苯并異唑，因此建立方法簡(jiǎn)潔、靈敏，線(xiàn)性、準(zhǔn)確度、精密度良好，檢測(cè)限和定量限都較低的有關(guān)物質(zhì)分析方法對(duì)利培酮質(zhì)量控制具有重要作用。

參考資料

[1] CN201310388545.X制備帕利哌酮和其中間體的改進(jìn)的方法

[2] 顏曉丹, 蔡振華, 高明, 等. 色譜技術(shù)分析利培酮含量及有關(guān)物質(zhì)的研究進(jìn)展[D]. , 2012.