80621-81-4/利福昔明的制備方法

背景及概述^[1]

利福昔明(Rifaximin)，化學名稱：4-脫氧-4’-甲基吡啶并[1’，2’-1，2] 咪唑并[5，4-C]利福SV，利福昔明是第一個非氨基糖甙類強效高選擇性腸道抗生素，該藥抗菌作用強，抗菌譜廣，與氨基糖甙類比較，本品對革蘭氏需氧菌、革蘭氏厭氧菌中的艱難梭菌、表皮葡萄球菌和糞鏈球菌、擬桿菌屬等有高度活性，而氨基糖甙類 抗生素對以上菌屬基本無活性。此外，本品對沙門氏菌、大腸桿菌、志賀氏菌、小腸結腸炎耶爾森氏菌等也有良好的活性或高度活性。主要用于感染性腹瀉、 綜合性腹瀉、肝性腦病(門體分流性)、術后感染預防性治療、憩室疾病等。目前利福昔明已是發達國家治療感染性、綜合性腹瀉等疾病的臨床首選藥物。

制備^[1-2]

報道一、

上圖為本發明的制備工藝流程圖，在裝有電動攪拌器、溫度計及回流裝置的1000ml三口圓底燒瓶中，加入400ml乙醇，攪拌下依次加入75.4g(0.1mol) 利福霉素O和27g(0.25mol)2-氨基-4-甲基吡啶，升溫至40℃，攪拌反應24 小時。反應畢，加入12.5g(0.09mol)無水碳酸鉀，攪拌30分鐘后，過濾，濾液加入去離子水170ml，進行結晶，過濾，濾餅干燥后得利福昔明成品70.1g，熔點：200～205℃(分解)，收率89％。

報道二、

利福昔明-D6的合成工藝

第一步：

將6.5克化合物Ⅰ2-氨基-4-甲基吡啶(60.1mmol)加入高壓釜內，加入市售濕Pd/C980mg(Pd載量為5wt％)，D2O(重水)60毫升(3.327mol)，氮氣保護下，180℃反應16小時，冷卻至室溫，二氯甲烷萃取(30mL*3),有機相水洗1次，飽和食鹽水洗滌1次，干燥，旋干，柱層析得到4.610克化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6的純品。

第二步：將1.22克Rifamycin-S(利福霉素S)(1.75mmol)、610毫克化合物II(5.34mmol)溶于30毫升DCM(二氯甲烷)中，氮氣保護，室溫攪拌，將236.2毫克碘單質溶于20毫升DCM中，滴加至體系，用時約45min，而后室溫反應過夜約18小時后，將L-抗壞血酸256毫克溶于20毫升水中，滴加至體系，攪拌反應，待反應結束后，分出有機相，有機相用水洗1次，NaHSO3洗滌1次，水洗2次，飽和食鹽水洗滌1次，干燥，旋干，柱層析得到產物800毫克。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN200810069706.8 一種利福昔明的制備工藝

[2] [中國發明] CN202010257539.0 一種利福昔明-D6的合成工藝