80-58-0/2-溴丁酸的合成方法及其在有機合成中的應用

背景及概述^[1]

2-溴丁酸是一種無色油狀液體，一般由溴與丁酸共熱制得，主要用于有機合成，如合成農藥、醫藥中間體等。2-溴丁酸屬于高毒性物質，使用時應嚴格按照有關規定，謹慎操作。

毒理性質^[1]

急性經皮毒性（豬）：LD50 156mg/kg

2-溴丁酸可能會引起眼睛過敏并導致眼睛發炎，長時間接觸可能會引起結膜炎；

2-溴丁酸可能會引起呼吸道疾病，對肺功能有一定損傷；

2-溴丁酸可能會引起皮膚過敏，導致皮膚紅腫、生成囊泡甚至皮膚剝落。

急救措施^[1]

1.吞咽

立即聯絡醫院，及時救治

2.眼睛

若不小心接觸眼睛，應立即拉開眼瞼并用流動的水不斷沖洗眼球，保證沖洗徹底。

3.皮膚

若不小心接觸皮膚和頭發，應立即用大量清水沖洗身體和衣服，并迅速脫去所有被污染的衣物，包括鞋子。

4.吸入

若不小心吸入蒸汽或其燃燒產物，應立刻遠離，并平躺，保持身體溫暖，及時聯系醫生。

合成方法^[2][3]

合成方法1：PBr₃路線

將正丁酸8.8g（0.1mol）和PBr₃ 0.4g（0.0015mol）依次加入250mL三口燒瓶中，升溫至100℃，在6.5h內勻速滴加溴18.7g（0.117mol），繼續攪拌8h，待無HBr氣體放出后，將反應物自然冷卻至室溫，靜置分層，取上層液體，減壓蒸餾，收集140℃餾分1.69g，收率為70.0%

合成方法2：PPA路線

在500mL三口燒瓶中依次加人100g（1.136mol）正丁酸和多聚磷酸（PPA）114mL，于110℃冷凝回流1h，4h內勻速滴加溴212.7g（1.329mol），繼續恒溫反應6h。待反應物自然冷卻至室溫后，靜置分層，取上層液體減壓蒸餾，收集140℃餾分，得2-溴丁酸160.3g，收率為84.5%。

應用領域^[2][4]

1. 合成2-氨基丁酸

2-氨基丁酸（2-amino-butyric acid）是抑制人體神經信息傳遞的天然氨基酸，也是一種重要的化工原料和醫藥中間體，已廣泛應用于藥物合成，例如抗結核藥物鹽酸乙胺丁醇的合成。由2-溴丁酸合成2-氨基丁酸的工藝流程是：稱取3g（0.018mol）2-溴丁酸溶于60mL無水異丙醇中，室溫下通入干燥氨氣至溶液pH值為8，再加入烏洛托品0.03g，于65℃冷凝回流，并間歇向反應體系通入氨氣以保持溶液pH值為8，TLC跟蹤監測，展開劑為正己烷/乙酸乙酯/冰醋酸，其體積比為5:2:8，6.5h后，TLC顯示2溴丁酸反應完全，再將反應物冷卻至室溫，過濾除去白色固體（溴化銨），將母液減壓蒸干得淡黃色固體，加入無水乙醇重結晶，得白色粉末0.43g，收率為23.2%。

2. 合成左乙拉西坦

左乙拉西坦（Levetiracetam）是由比利時UCB公司研制開發的用于治療局限性及繼發性全身性癲癇的藥物，且不影響其它抗癲癇藥物體內代謝。該藥物可以2-溴丁酸為原料合成得到，反應流程如下圖所示。具體步驟包括：

（1）以2-溴丁酸為原料，經氨解反應后濃縮至干，加入甲醇結晶、烘干，制得2-氨基丁酰胺固體

（2）將2-氨基丁酰胺固體溶解于甲醇，以水楊醛為催化劑，經L-（＋）-酒石酸拆分成鹽制得S-（+）-2-氨基丁酰胺酒石酸鹽

（3）S-（+）-2-氨基丁酰胺酒石酸鹽投入非質子溶劑中，加入無水硫酸鈉、四丁基溴化銨，在堿性條件下，與4-氯丁酰氯反應后過濾，將濾液減壓回收完非質子溶劑后，剩余濾液中加入丙酮重結晶，烘干得左乙拉西坦固體。

主要參考資料

[1] 2-Bromobutyric acid - Santa Cruz Biotechnology

[2] 奚強, 林丫丫, 王沖, et al. 2-氨基丁酸的合成研究[J]. 武漢工程大學學報, 2007, 29(4):15-17.

[3] Smissman E E. A New Method for a-Bromination of Carboxylic Acids [J]. Journal of the American Chemical Society, 1954, 76(22): 5805 -5807.

[4] 劉文山，王高峰，聞小俊，一種左乙拉西坦的制備方法，CN 201110280361，申請日2011-09-20