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【背景及概述】[1][2]
磺胺類藥物是 20 世紀(jì) 30 年代開始應(yīng)用的一類化學(xué)合成的廣譜抗菌藥，由氨苯磺胺衍生而來的，其藥物作用的機理是磺胺類藥物在體內(nèi)可以與對氨基苯甲酸競爭，與二氫葉酸進行作用，干擾細菌中葉酸的代謝，導(dǎo)致細菌不能合成，從而抑制細菌的生長繁殖，達到抑菌殺菌的目的，磺胺類藥物種類多，廣譜抗菌，藥物性質(zhì)十分穩(wěn)定，且價格比較便宜；在抗菌增效劑如甲氧芐啶和二甲氧芐啶等被發(fā)現(xiàn)后，磺胺藥與增效劑結(jié)合使用能夠更好的使抗菌性增強，所以磺胺類藥物至今都是畜禽中重要的抗感染藥物之一；同時磺胺類藥物也存在很多缺陷，其抗菌作用弱，存在很復(fù)雜的不良反應(yīng)，特別容易產(chǎn)生抗藥性，且在治療過程中用量有很大。磺胺多辛(Sulfadoxine)又名周效磺胺，化學(xué)名為4-(對氨基苯磺酰胺基)-5，6-二甲氧基嘧啶，CAS號為2447-57-6。
磺胺多辛也稱周效磺胺、磺胺鄰二甲氧嘧啶，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，味微苦、無臭、遇光漸變色，微溶于水、甲醇和乙醇，不溶于乙醚，可溶于氫氧化鈉和稀無機酸中，屬于磺胺類抗菌藥物。磺胺多辛具有療效長和毒性低的特點，可以治療一般的炎癥，如上呼吸道感染扁導(dǎo)體炎、菌痢腸炎和皮膚感染等，并且與其他藥配伍對治療肺結(jié)核淋巴結(jié)核等具有一定的療效，亦能治療瘧疾。此外還可作為風(fēng)濕性病的預(yù)防用藥。用于上述用途時，磺胺多辛具有療效長，毒性低 的特點。經(jīng)歷了幾代人的研究開發(fā)，國內(nèi)在八十年代開始研制，傳統(tǒng)工藝已經(jīng)實施了近三十 年。我國將磺胺多辛列入《中國高新技術(shù)產(chǎn)品出口目錄》（2003）中。
【適應(yīng)癥】[3]
本品適用于各種輕癥感染及預(yù)防鏈球菌感染，尤其適用于對青霉素G及紅霉素過敏者。對皮膚及軟組織感染、呼吸道感染、尿路感染和急性菌痢等均有一定療效。此外，本品也可用作瘧疾、結(jié)核病及麻風(fēng)病的防治。
【規(guī)格】[3]
片劑：0.5g。
【用法用量】[4]
口服成人首劑1g，每3～7日1 次，每次0.5～1.0g；小兒首劑每公斤體重30～40mg，以后每3～7日1次，每次每公斤體重15～30mg。
【藥理作用及作用機制】 [4]
本品為長效磺胺類藥，為廣譜抑菌劑。其作用機制與其他磺胺藥相似。本品抗菌作用稍弱于磺胺嘧啶，其作用特點是有效血藥濃度維持時間長，排泄慢，可每周服藥1 次。本品對溶血性鏈球菌、肺炎球菌、志賀菌屬、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌、沙門菌屬等有抗菌活性，本品還具有抗瘧原蟲作用
【藥代動力學(xué)】[5]
口服，易自胃腸道吸收，4h血藥濃度達到高峰。血漿蛋白結(jié)合率較高，可達95%，乙酰化率60%。半衰期達150 h，排泄緩慢，24 h內(nèi)自尿中重吸收8%，7d內(nèi)重吸收30%。此藥是目前血藥有效濃度維持時間最長的磺胺藥物。
【不良反應(yīng)】[6]
1. 過敏反應(yīng)較為常見，可表現(xiàn)為藥疹，嚴(yán)重者可發(fā)生滲出性多形紅斑、剝脫性皮炎和大皰表皮松解萎縮性皮炎等；也有表現(xiàn)為光敏反應(yīng)、藥物熱、關(guān)節(jié)及肌肉疼痛、發(fā)熱等血清病樣反應(yīng)。
2. 中性粒細胞減少或缺乏癥、血小板減少癥及再生障礙性貧血。患者可表現(xiàn)為咽痛、發(fā)熱、蒼白和出血傾向。
3. 溶血性貧血及血紅蛋白尿。缺乏葡萄糖6—磷酸脫氫酶患者應(yīng)用磺胺藥后易發(fā)生，在新生兒和小兒中較成人為多見。
4. 高膽紅素血癥和新生兒核黃疸。由于磺胺藥與膽紅素競爭蛋白結(jié)合部位。可致游離膽紅素增高。新生兒肝功能不完善，故較易發(fā)生高膽紅素血癥和新生兒黃疸，偶可發(fā)生核黃疸。
5. 肝臟損害。可發(fā)生黃疸、肝功能減退，嚴(yán)重者可發(fā)生急性肝壞死。
6. 腎臟損害。可發(fā)生結(jié)晶尿、血尿和管型尿。偶有患者發(fā)生間質(zhì)性腎炎或腎小管壞死的嚴(yán)重不良反應(yīng)。
7. 惡心、嘔吐、胃納減退、腹瀉、頭痛、乏力等，一般癥狀輕微，不影響繼續(xù)用藥。偶有患者發(fā)生艱難梭菌腸炎，此時需停藥。
8. 甲狀腺腫大及功能減退偶有發(fā)生。
9. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)偶可發(fā)生，表現(xiàn)為精神錯亂、定向力障礙、幻覺、欣快感或抑郁感。一旦出現(xiàn)均需立即停藥。磺胺藥所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)雖少見，但可致命，如滲出性多形紅斑、剝脫性皮炎、大皰表皮松解萎縮性皮炎、暴發(fā)性肝壞死、粒細胞缺乏癥、再生障礙性貧血等血液系統(tǒng)異常。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[6]
1. 本品可穿過血胎盤屏障至胎兒體內(nèi)，孕婦宜避免應(yīng)用。
2. 本品可自乳汁中分泌，乳汁中濃度約可達母體血藥濃度的50％～100％，藥物可能對乳兒產(chǎn)生影響，哺乳期婦女不宜應(yīng)用本品。
【兒童用藥】[6]
新生兒及2個月以下嬰兒的應(yīng)用屬禁忌。
【老年用藥】[6]
老年患者宜避免應(yīng)用，確有指征時需權(quán)衡利弊后決定。
【藥物相互作用】[6]
1. 合用尿堿化藥可增加本品在堿性尿中的溶解度，使排泄增多。
2. 不能與對氨基苯甲酸同用，對氨基苯甲酸可代替本品被細菌攝取，兩者相互拮抗。也不宜與含對氨苯甲酰基的局麻藥如普魯卡因、苯佐卡因、丁卡因等合用。
3. 與口服抗凝藥、口服降血糖藥、甲氨蝶呤、苯妥英鈉和硫噴妥鈉同用時，上述藥物需調(diào)整劑量，因本品可取代這些藥物的蛋白結(jié)合部位，或抑制其代謝，以致藥物作用時間延長或毒性發(fā)生。
4. 與骨髓抑制藥同用時可能增強此類藥物對造血系統(tǒng)的不良反應(yīng)。如有指征需兩類藥物同用時，應(yīng)嚴(yán)密觀察可能發(fā)生的毒性反應(yīng)。
5. 與避孕藥（雌激素類）長時間合用可導(dǎo)致避孕的可靠性減小，并增加經(jīng)期外出血的機會。
6. 與溶栓藥合用時可能增大其潛在的毒性作用。
7. 與肝毒性藥物合用時可能引起肝毒性發(fā)生率的增高。對此類患者尤其是用藥時間較長及以往有肝病史者應(yīng)監(jiān)測肝功能。
8. 與光敏感藥物合用時可能發(fā)生光敏感的相加作用。
9.接受本品治療者對維生素K的需要量增加。
10. 不宜與烏洛托品合用，因烏洛托品在酸性尿中可分解產(chǎn)生甲醛，后者可與本品形成不溶性沉淀物，使發(fā)生結(jié)晶尿的危險性增加。
11. 本品可取代保泰松的血漿蛋白結(jié)合部位，兩者合用時可增加保泰松的作用。
12. 磺吡酮與本品合用時可減少本品自腎小管的分泌，導(dǎo)致血藥濃度升高而持久或產(chǎn)生毒性，因此在應(yīng)用磺吡酮期間或應(yīng)用其治療后可能需要調(diào)整本品的劑量。
【注意事項】[6]
1. 下列情況應(yīng)慎用：缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、肝功能不全、腎功能不全、血卟啉癥、失水、艾滋病、休克和老年患者。
2. 交叉過敏反應(yīng)。對一種磺胺藥呈現(xiàn)過敏的患者對其他磺胺藥可能過敏。
3. 對呋塞米、砜類、噻嗪類利尿藥、磺脲類、碳酸酐酶抑制藥呈現(xiàn)過敏的患者，對磺胺藥亦可過敏。
4. 每次服用本品時應(yīng)飲用足量水分（約240ml），餐前1小時或餐后2小時服用。服用期間也應(yīng)保持充足進水量，使成人每日尿量至少維持在1200～1500ml。如應(yīng)用本品療程長，劑量大時除多飲水外宜同服碳酸氫鈉。
5. 治療中須注意檢查：
(1) 全血象檢查，對接受較長療程的患者尤為重要。
(2) 治療中定期尿液檢查（每2～3日查尿常規(guī)一次）以發(fā)現(xiàn)長療程或高劑量治療時可能發(fā)生的結(jié)晶尿。
(3) 肝、腎功能檢查。
6. 嚴(yán)重感染者應(yīng)測定血藥濃度，對大多數(shù)感染性疾患游離磺胺濃度達50～150μg/ml（嚴(yán)重感染120～150μg/ml）可有效。總磺胺血濃度不應(yīng)超過200μg/ml，如超過此濃度，不良反應(yīng)發(fā)生率增高。
7. 新生兒患者和2個月以內(nèi)嬰兒除治療先天性弓形蟲病時可作為乙胺嘧啶聯(lián)合用藥外，全身應(yīng)用屬禁忌。
8. 不可任意加大劑量、增加用藥次數(shù)或延長療程，以防蓄積中毒。
9. 由于本品能抑制大腸桿菌的生長，妨礙B族維生素在腸內(nèi)的合成，故使用本品超過一周以上者，應(yīng)同時給予維生素B以預(yù)防其缺乏。
【合成】[7]
使用含有N，N-二甲基甲酰 胺和低極性溶劑的混合溶劑精制磺胺多辛中間體縮合物(I)，然后進一步通過甲氧基化反 應(yīng)得到磺胺多辛粗品(II)，通過常規(guī)酸堿精制得到高純度磺胺多辛。具體包括：
1）將磺胺多辛中間體縮合物粗品(I)加入到N，N-二甲基甲酰胺和低極性溶劑的 混合溶劑中，升溫至固體溶解；
2）溶液冷卻析晶；
3）分離得高純度磺胺多辛中間體縮合物；
4）高純度磺胺多辛中間體縮合物通過甲氧基化反應(yīng)得到磺胺多辛粗品；
5）磺胺多辛粗品通過常規(guī)酸堿精制得到高純度磺胺多辛。
【主要參考資料】
[1] 李濤.磺胺多辛制備方法. CN201110296616.4
[2] 王英姿.磺胺多辛在鲆鰈魚體內(nèi)代謝動力學(xué)研究及生理藥動學(xué)模型初探. 2014. Master's Thesis. 中國海洋大學(xué).
[3] 醫(yī)師案頭用藥參考
[4] 實用處方及非處方藥物大全
[5] 實用處方及非處方藥物大全
[6] 磺胺多辛片說明書
[7] 唐明；楊忠鑫；黃雪梅；秧奇；馬小平；鄭雪；楊繼斌；蔡中文.一種高純度磺胺多辛的制備方法. CN201410724948.1，申請日2014-12-04