手機(jī)掃碼訪問(wèn)本站
微信咨詢(xún)
莫那可林J是合成心血管藥物辛伐他汀的主要前體。其具有內(nèi)脂形式（辛伐他汀內(nèi)酯二醇）和三羥基酸兩種形式，合成辛伐他汀的路線(xiàn)主要有兩種：一是通過(guò)化學(xué)法直接將洛伐他汀甲基化得到辛伐他汀；二是是通過(guò)化學(xué)或生物方法將2，2?二甲基丁酰基結(jié)合到莫那可林JC8位的羥基得到辛伐他汀。美國(guó)專(zhuān)利報(bào)道的方法：通過(guò)LovD表達(dá)的酰基轉(zhuǎn)移酶可以高效、專(zhuān)一地將2，2?二甲基丁酰基結(jié)合到莫那可林JC8位的羥基得到辛伐他汀，該工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，有工業(yè)化生產(chǎn)的前景。莫那可林J作為合成心血管藥物辛伐他汀的主要前體，其制備工藝也決定著辛伐他汀的生產(chǎn)成本。目前，就莫那可林J合成辛伐他汀的技術(shù)路線(xiàn)中，都是以洛伐他汀純品為原料進(jìn)行堿水解得到莫那可林J。
洛伐他汀提取工藝主要有兩種：一種是以Merk公司為代表的一步或是兩步硅膠層析法，該法雖然獲得的產(chǎn)品質(zhì)量高，但步驟多、操作復(fù)雜、收率低。圖2是Merk報(bào)道的洛伐他汀中試提取精制工藝。另一種則是直接用溶媒轉(zhuǎn)相結(jié)晶法，該法雖然操作簡(jiǎn)便，但最大的缺點(diǎn)是粗粉結(jié)晶收率只有50％左右。結(jié)晶中大量脂溶性雜質(zhì)是制約洛伐他汀結(jié)晶的瓶頸。而且，洛伐堿水解過(guò)程中同樣會(huì)有副產(chǎn)物及色素類(lèi)雜質(zhì)產(chǎn)生，仍需純化精制。這樣看來(lái)，從制備辛伐的整個(gè)工藝看，如果以洛伐純品制備莫那可林J會(huì)使得整個(gè)工藝復(fù)雜、有機(jī)溶劑用量大，帶來(lái)了生產(chǎn)成本高、勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)境保護(hù)等系列問(wèn)題。水相中酶法制備辛伐他汀對(duì)莫那可林J的純度的要求并不高。而且在最后辛伐他汀精制步驟中可以通過(guò)成銨鹽的方法把之前混入的很多脂溶性色素雜質(zhì)除去，這樣得到的辛伐純度和收率都很高。
辛伐他汀內(nèi)酯二醇制備如下：以洛伐生產(chǎn)菌土曲霉為出發(fā)菌株，發(fā)酵結(jié)束后板框過(guò)濾得到菌體，以溶劑如乙醇為溶劑浸制、濃縮后，在堿如氫氧化鈉水溶液中反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物莫那可林J。具體方法包括如下步驟：a)將洛伐他汀發(fā)酵后過(guò)濾的菌體(制備方法參見(jiàn)蔣世春提高lovastatin產(chǎn)生菌生物合成能力的研究，用溶劑浸泡減壓濃縮得洛伐他汀粗提液；b)將上述粗提液水解，然后加酸調(diào)pH后萃取、減壓濃縮得到莫那可林J（辛伐他汀內(nèi)酯二醇）。
[1] CN201010580158.2一種制備莫那可林J的方法