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生長(zhǎng)抑素(somatostatin，SST)是1973年首先從下丘腦分離出的一個(gè)具有14個(gè)氨基酸的肽類激素，是一種抑制多種激素釋放的調(diào)節(jié)肽，具有五個(gè)不同受體亞型，廣泛分布于細(xì)胞膜上。其作用方式是通過(guò)高親和性的特異G蛋白介導(dǎo)的膜受體調(diào)節(jié)，可抑制膽囊收縮素刺激胰酶分泌與釋放的功能，抑制胃泌素泌酸，從而抑制胰液、胃液、腸液等多種消化液的分泌。
在1982年，瑞士Sandoz藥廠(現(xiàn)為Novartis Co.)合成了新一代長(zhǎng)效型生長(zhǎng)抑素類似物醋酸奧曲肽(Octreotide，Sandostatin，SMS201-995，以下簡(jiǎn)稱奧曲肽)。它是一個(gè)與ST相似，并除去了ST中的6個(gè)氨基酸的肽鏈。它可與廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、垂體和胰腺β細(xì)胞等處的ST受體結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，而且抑制生長(zhǎng)激素(GH)、胰島素、胰高血糖素、胃酸分泌的能力均比ST強(qiáng)，特異性也較高。
同時(shí)，由于1，4位L-氨基酸分別被相應(yīng)D-氨基酸取代，8位為氨基L醇，故奧曲肽不易被蛋白酶迅速水解，并延長(zhǎng)了體內(nèi)半衰期，t1/2為80-160min，使用時(shí)不需連續(xù)靜注。因此，奧曲肽除具有ST類似物的抑制功能外，還具有下列特點(diǎn)：(1)對(duì)內(nèi)分泌的抑制作用更強(qiáng)，對(duì)生長(zhǎng)激素，胰離糖素和胰島素的抑制作用分別是ST的45倍、11倍和1.3倍。(2)半衰期長(zhǎng)：皮下注射半衰期為2h。(3)停藥后不發(fā)生反跳性高分泌。所以?shī)W曲肽近年來(lái)被用于多種疾病的治療，且副作用相對(duì)減少，已廣泛應(yīng)用于消化道腫瘤、上消化道出血、急性胰腺炎、轉(zhuǎn)移性類癌、肢端肥大癥等病的治療。
注射劑：分別為0.05mg/1ml、0.1mg/1ml、0.5mg/1ml、1.0mg/5ml。1.肢端肥大癥；初始劑量為0.05～0.1mg，作皮下注射，每8～12 小時(shí)1次，多數(shù)患者的最適劑量為0.2～0.3mg/d，但不能超過(guò)1.5mg/d的最大劑量。本品治療1個(gè)月后，若GH濃度無(wú)下降，臨床癥狀無(wú)改善，則應(yīng)考慮停藥。2.胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤：初始量為0.05mg，作皮下注射，每天1～2 次，然后可根據(jù)療效，腫瘤分泌的激素濃度及耐受性，逐漸提高劑量至0.2mg，每天3次。
研究證明，本品對(duì)下列情況有抑制作用：1.由精氨酸、運(yùn)動(dòng)以及胰島素性低血糖刺激引起的生長(zhǎng)激素(GH)的釋放。2.餐后的胰島素、胰高血糖素、胃泌素、胃腸胰系統(tǒng)其他肽的分泌，以及由精氨酸引起的胰島素和胰高血糖素的分泌。3.由促甲狀腺素釋放激素(TRH)刺激引起的促甲狀腺素的釋放。在肢端肥大癥患者中，本品能降低GH和/或生長(zhǎng)素介質(zhì)C的血漿濃度。本品能明顯減輕大多數(shù)患者的臨床癥狀如頭痛、皮膚增厚、軟組織腫脹、多汗、關(guān)節(jié)痛和感覺(jué)異常等。另外本品可使某些垂體大腺瘤的瘤體縮小。在胃腸胰內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤患者中，本品可改善臨床病情，減輕多種臨床癥狀。
主要用于經(jīng)手術(shù)、放射治療等治療失敗的肢端肥大癥患者，用以控制癥狀，降低GH及生長(zhǎng)素介質(zhì)C的血濃度。本品也適用于不能或不愿手術(shù)的肢端肥大癥患者，以及放射治療尚未生效的間歇患者。用以解除與胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤有關(guān)的癥狀。另對(duì)類癌瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、生長(zhǎng)激素釋放因子瘤等有效。
1.由于分泌GH的垂體腫瘤有時(shí)可能擴(kuò)大而引起嚴(yán)重的并發(fā)癥(如視野缺損)，故應(yīng)仔細(xì)觀察所有患者，若發(fā)現(xiàn)腫瘤擴(kuò)散跡象，則應(yīng)考慮轉(zhuǎn)換治療。
2.曾報(bào)道有膽石形成，用藥后每隔6～12個(gè)月作超聲波檢查。
3.在胰島瘤患者中，由于本品對(duì)GH和胰高血糖素分泌大于對(duì)胰島素分泌的抑制，故有可能增加低血糖的深度和時(shí)間，故給本品后，其胰島素用量可能減少。
4.為延長(zhǎng)貯存時(shí)間，必須保存在2～8℃，逐日應(yīng)用者可在室溫下存放達(dá)2周。
1）過(guò)敏者禁用；
2）孕婦、哺乳期婦女慎用，必須使用時(shí)給藥；長(zhǎng)期給藥應(yīng)注意膽結(jié)石檢查，對(duì)胰島素瘤患者給藥密切觀察情況沒(méi)變化；
3）本品可降低環(huán)孢素的吸收和延緩西咪替丁的吸收。
方法1：一種制備醋酸奧曲肽的方法，包括如下步驟：
a)以氯甲基樹(shù)脂為起始原料，將Boc-Thr(tBu)-OH制備成銫鹽，按照固相合成的方法依次連接具有保護(hù)基團(tuán)的氨基酸，依次為：Boc-Cys(Trt)-OH、Boc-Thr(tBu)-OH、Boc-Lys(Fmoc)-OH、Boc-D-Trp-OH、Boc-Phe-OH、Boc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-D-Phe-OH，獲得保護(hù)八肽樹(shù)脂，其間依次用HCl/異丙醇脫去Boc-保護(hù)基團(tuán)，用DIC、HOBT為縮合劑進(jìn)行接肽反應(yīng)；
b)用鈀碳/氫氣還原，同時(shí)將肽鏈切落，獲得還原型奧曲肽；
c)在pH7.8-9的條件下通空氣使二硫鍵成環(huán)，獲得奧曲肽粗品；
d)奧曲肽粗品經(jīng)C18柱分離純化，制得醋酸奧曲肽精品。
方法2：一種奧曲肽工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法，依次包括以下步驟：
第一步，以氨甲基樹(shù)脂為起始樹(shù)脂，將原料Fmoc-Thr-x利用縮合試劑HOBT與DIC偶聯(lián)到樹(shù)脂上，生成Fmoc-Thr-x- AM Resin，其中，所述氨甲基樹(shù)脂的替代度為0.55~0.65 mmol/g，投入的所述Fmoc-Thr-x、HOBT以及DIC的摩爾量均為所需合成的奧曲肽的摩爾量的2~3倍；然后按照順序依次將氨基酸Cys、Thr、Lys、D-Trp、Phe、Cys、D-Phe逐個(gè)偶聯(lián)到Fmoc-Thr-x- AM Resin上，得到奧曲肽肽樹(shù)脂；所述Fmoc-Thr-x的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
第二步，向所述奧曲肽肽樹(shù)脂中加入裂解液，攪拌均勻裂解2~3h，其中，奧曲肽肽樹(shù)脂與裂解液的配比為向每1g奧曲肽肽樹(shù)脂中加入10ml裂解液；裂解完成后，過(guò)濾，將濾液緩慢加入預(yù)先冰凍的無(wú)水乙醚中沉降20~40min后離心得到奧曲肽線性粗肽；
第三步，將所述奧曲肽線性粗肽溶解到TFA/水混合溶液中，然后放入35℃~38℃的水浴或加熱套中加熱2~3h，使得奧曲肽線性粗肽在HPLC圖譜中的峰型單一，其中，所述奧曲肽線性粗肽與TFA/水混合溶液的配比為向每1g奧曲肽線性粗肽中加入300ml的TFA/水混合溶液，TFA/水混合溶液中TFA的體積百分含量為5‰；
第四步，向所述第三步加熱后的溶解有奧曲肽線性粗肽的TFA/水混合溶液中加入DMSO 后氧化1~1.5h，加入的DMSO的體積占溶解有奧曲肽線性粗肽的TFA/水混合溶液的總體積5~ 8%，然后，HPLC檢測(cè)環(huán)化終點(diǎn)，純化分離得到奧曲肽精制品。
[1] 奧曲肽的臨床應(yīng)用
[2] CN201811215470.4制備醋酸奧曲肽的方法
[3] 臨床常用藥物
[4] 實(shí)用處方及非處方藥物大全
[5] CN201610938844.X一種奧曲肽工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法