767-16-8 / 4-氨基-6-羥基-2-甲基嘧啶的應(yīng)用

背景及概述^[1]

4-氨基-6-羥基-2-甲基嘧啶是一種有機(jī)中間體,可由鹽酸乙脒和氰基乙酸乙酯通過(guò)一步反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

中間體化合物1的制備

將10g金屬鈉分批加入到40mL無(wú)水甲醇中去，攪拌使其完全溶解。 將9.5g鹽酸乙脒和10.7mL的氰基乙酸乙酯溶于20mL甲醇中，再滴加到 剛剛制備好的甲醇鈉的甲醇溶液中去，在70℃下回流2h。然后，減壓蒸干溶劑，加入60mL溫水，待其冷卻，過(guò)濾掉不溶物，再加一倍量的水，調(diào)pH值到5，靜置過(guò)夜。第二天過(guò)濾得到白色固體產(chǎn)物，水洗后干燥，從而得到10.1g化合物1，收率：80％。

應(yīng)用^[1]

CN201010185021.7報(bào)道了4-氨基-6-羥基-2-甲基嘧啶可用于制備小分子化合物——N-(2-甲基呋喃[2，3-d] 嘧啶-4-基)丙烯酰胺。N-(2-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺簡(jiǎn)稱為 HK-156。化合物HK-156，其通過(guò)作用于TAK1上游的靶點(diǎn)， 抑制LPS誘導(dǎo)的TAK1的磷酸化，進(jìn)而引起IKKβ磷酸化的降低，從而導(dǎo)致IκBα的磷酸化和降解，并導(dǎo)致隨后的NF-κB轉(zhuǎn)位入核及其與κB增強(qiáng)子序列的結(jié)合受到抑制。HK-156作為小分子核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB信號(hào)通路抑制劑抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥因子TNF-α和 IL-1β等的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，進(jìn)而在體內(nèi)能抑制LPS誘導(dǎo)的血清中TNF-α的產(chǎn)生，并能在敗血癥模型上降低高劑量LPS誘導(dǎo)小鼠的死亡率及延長(zhǎng)其存活時(shí)間，并有望開(kāi)發(fā)為一種新的抗炎藥物。可以將上述技術(shù)方案中的小分子核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB信號(hào)通路抑制劑或者抗炎藥物制備成注射劑、口服片劑等多種劑型而用于治療多種急性和慢性炎性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、慢性阻塞性肺病、哮喘、多發(fā)性硬化癥、敗血癥等。

主要參考資料

[1] CN201010185021.7 N-(2-甲基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)丙烯酰胺、其制備方法及其用途