76350-90-8 / 3-羥甲基-2-甲基聯苯的制備方法

背景及概述^[1]

3-羥甲基-2-甲基聯苯又叫([1,1'-聯苯]-2-甲基-3-基)甲醇，可由2-甲基-3-溴苯甲酸先酯化得到2-甲基-3-溴苯甲酸乙酯，然后通過Suzuki反應得到[1,1'-聯苯]-2-甲基-3-羧酸乙酯，最后還原酯基得到3-羥甲基-2-甲基聯苯。

制備^[1-2]

報道一、

2-甲基-3-溴苯甲酸乙酯(1A)的合成

將2-甲基-3-溴苯甲酸(10.0g,46.5mmol)溶于乙醇(50mL)中，冰浴下緩慢滴入20mL SOCl₂，滴畢后放置油浴中加熱70℃下攪拌2小時。冷卻，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮，得1A，直接投入下一步反應。

[1,1'-聯苯]-2-甲基-3-羧酸乙酯(1B)的合成

將1A(4.0g,16.5mmol)、苯硼酸(3.0g,24.7mmol)和醋酸鉀(4.8g,49.4mmol)加入30mL DMF和8mL水中，加入Pd(dppf)Cl₂(1.2g,1.7mmol)，氮氣保護下于90℃反應12h，抽濾，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，柱層析純化[石油醚:乙酸乙酯＝20:1(V:V)]，得白色固體3.5g，收率88％。MS(EI)m/z 239.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.74-7.67(m,1H),7.50-7.38(m,3H),7.38-7.34(m,2H),7.33-7.28(m,2H),4.33-4.26(m,2H),2.29(s,3H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H).

([1,1'-聯苯]-2-甲基-3-基)甲醇(1C)的合成

將1B(5.0g,20.8mmol)加入50mL無水THF中，冰浴冷卻，緩慢加入氫化鋁鋰(1.6g,41.6mmol)，反應1h，撤去冰浴，室溫反應4h，冰浴下緩慢滴加10mL水，析出大量固體，抽濾，濃縮濾液，得白色固體3.9g，收率94％。MS(EI)m/z 197.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.45-7.32(m,4H),7.3-7.15(m,3H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),5.14(q,J＝4.8,4.1Hz,1H),4.54(d,J＝5.3Hz,2H),2.10(s,3H).

報道二、

向(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(4，1g，5mmol)、苯基硼酸(5，1.4g，10mmol)在甲苯(12mL)和EtOH(4mL)中的攪拌的溶液中加入PdCl₂(dppf).DCM(0.04g，0.05mmol)和2MNaHCO₃水溶液(4mL)，將反應混合物用氮氣脫氣10分鐘。然后將反應混合物在密封管中于80℃加熱12小時。通過硅藻土過濾反應混合物，濾液用水稀釋并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。然后有機層經硫酸鈉干燥、蒸發，并將粗產物在使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液的Combiflash MPLC上進行純化，得到為灰白色固體的3-羥甲基-2-甲基聯苯(6,產率：0.81g，73％)。LCMS(ES)m/z＝199.1[M+H]+；

參考文獻

[1] [中國發明] CN202010064241.8 硝基苯醚類化合物、其制備方法和藥物組合物與用途

[2] [中國發明] CN201880071861.5 作為PD1/PD-L1活化的抑制劑的嘧啶衍生物