761446-45-1/1-芐基-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的制備

背景及概述

上世紀(jì)末以來，有機(jī)硼酸酯的應(yīng)用得到了長足的發(fā)展，從早期的增塑劑和焊接增溶劑迅速擴(kuò)大到作為潤滑油添加劑、防腐劑、聚合物添加劑、橡膠金屬粘合促進(jìn)劑原料、還原劑原料及剎車液原料等在工業(yè)上的廣泛用途。有機(jī)硼酸酯是稀土金屬系列添加劑的一種，具有良好的減摩、抗磨作用對其抗膠合及咬死性能影響還缺乏系統(tǒng)的研究。作者以有機(jī)硼酸酯作為潤滑油的添加劑，研究該種添加劑作用下滑動摩擦副抗咬死性能及潤滑性能。有機(jī)硼酸酯是一類極易水解的化合物，因此水解問題是影響其應(yīng)用的主要原因。油溶性硼酸酯添加劑由于水解會產(chǎn)生不溶于基礎(chǔ)油的硼酸，使得添加劑中硼的有效成分丟失。1-芐基-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯中文別名：2-(1-芐基-4-吡咯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環(huán)戊硼烷，英文名稱：1-Benzyl-4-pyrazoleboronicAcidPinacolEster，CAS號：761446-45-1，分子式：C16H21BN2O2，分子量：284.161。本品為灰白色至淡黃色晶體，密度：1.07g/cm3，沸點(diǎn)：427.9ºCat760mmHg，熔點(diǎn)：86-91ºC。1-芐基-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯作為醫(yī)藥中間體和農(nóng)藥中間體具有相當(dāng)?shù)那熬啊?/p>

制備

最早的吡唑硼酸頻哪醇酯制備是炔基硼酸酯與偶氮化合物經(jīng)1，3-環(huán)加成反應(yīng)合成吡唑硼酸的方法。乙基偶氮乙酸酯與二丁基乙炔基硼酸酯緩慢發(fā)生［3+2］環(huán)合反應(yīng)，再經(jīng)水解得到相應(yīng)的吡唑5-硼酸，如下所示。盡管2000年前，關(guān)于該類化合物的報道很少，之后相關(guān)研究日益廣泛。關(guān)于1-芐基-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的合成，在鈀催化劑的作用下，在三乙胺存在的條件下，4-碘吡唑與硼酸頻哪醇可發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯。其于3,4-二氫-2H-吡喃發(fā)生氧化反應(yīng)制備1-芐基-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯[1]。其反應(yīng)方程式如下圖：

圖11-芐基-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯反應(yīng)方程式

碘代吡唑的制備

這是相對容易的一步反應(yīng)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)室溫（20℃~25℃）下就能順利進(jìn)行。需要注意的是加入NIS溶解會使體系溫度升高，造成副反應(yīng)增多，所以需要先加入吡唑和THF攪拌溶解，然后在冷卻條件下分多次緩慢加入NIS，同時保證體系溫度不高于10℃，加入完畢后將反應(yīng)液加熱至20℃~25℃。反應(yīng)時間為6小時以上，并且隨著反應(yīng)的進(jìn)行（HPLC跟蹤），產(chǎn)物的含量會達(dá)到一個峰值，即雖然原料仍未反應(yīng)完全但繼續(xù)反應(yīng)只會增加雜質(zhì)的含量，所以需要隨時跟蹤并及時停止反應(yīng)。后處理方面主要是通過飽和硫代硫酸鈉溶液和水洗滌除去多余的NIS和丁二酰亞胺，水洗若分層較難時，可以水洗滌后加入飽和鹽水洗滌然后分層（水和飽和鹽水比例2:1）。

4-吡唑硼酸頻哪醇酯的制備

這步反應(yīng)先是格式試劑的交換，通過對比實(shí)驗(yàn)表明，無論選用異丙基氯格式試劑、環(huán)戊基氯格式試劑或仲丁基氯格式試劑都可以使格式交換完全，但仲丁基氯格式試劑在反應(yīng)結(jié)束后處理中可以通過水洗、脫除較為容易的去除，所以采用仲丁基氯格式試劑。反應(yīng)在低溫下進(jìn)行，格式交換完全后，反應(yīng)液中可能會有粘稠狀固體析出，經(jīng)分析屬于反應(yīng)產(chǎn)物，因此可以適當(dāng)放大溶劑四氫呋喃的量使其溶解，否則大量中間產(chǎn)物形成粘稠狀物體而析出會導(dǎo)致第二步硼酸酯交換反應(yīng)進(jìn)行不完全，產(chǎn)率下降。硼酸酯交換一步上，通過實(shí)驗(yàn)表明，在保證低溫的情況下，滴加時間越短，反應(yīng)越完全，補(bǔ)加硼酸酯或者延長反應(yīng)時間都無法使反應(yīng)更進(jìn)一步，因此，在工業(yè)大量生產(chǎn)上需要考慮采取分多釜少量多次反應(yīng)來提高產(chǎn)率。同時，此步滴加也可以采取反滴加法，即將格式交換產(chǎn)物滴加入硼酸酯中，此滴加法的好處是滴加量相對正滴加少（硼酸酯反應(yīng)當(dāng)量一般為2.5~3.0eq），加入速度更快，有利于產(chǎn)率的提高；但也存在缺點(diǎn)：首先是格式交換后可能出現(xiàn)的粘稠狀固體產(chǎn)物析出，反滴加的操作會使析出的物流損失，二是反滴加所產(chǎn)生的最終產(chǎn)品雖然在分析上與正滴加上無區(qū)別，但經(jīng)同樣后處理后，更加難以結(jié)晶，最后是反滴加的操作相對復(fù)雜而帶來的產(chǎn)率提升不明顯。因此一般采用正常滴加硼酸酯的方法，滴加結(jié)束后升溫至室溫反應(yīng)1小時即可。后處理方面主要是通過洗滌去除影響結(jié)晶的雜質(zhì)，通過重結(jié)晶提高產(chǎn)品純度：脫除溶劑用TBME萃取后，用氯化銨溶液和碳酸氫鈉溶液洗滌（GS跟蹤），直至兩處雜質(zhì)被完全去除，否則產(chǎn)品難以析出。脫除TBME后加入石油醚進(jìn)行重結(jié)晶，可使產(chǎn)物含量達(dá)到97％以上，同時母液中還含有大量的產(chǎn)物，可以通過使用氯化銨溶液和碳酸氫鈉溶液的反復(fù)洗滌，多次重結(jié)晶后獲得。

1-芐基-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的制備

在裝有加料漏洞的三口反應(yīng)瓶中，加入四氫呋喃溶液，啟動攪拌裝置，將1-芐基-4-碘-1H-吡唑及頻哪醇硼烷加入至350mL四氫呋喃中，反應(yīng)液冷卻至－10℃，緩慢滴加格氏試劑i-PrMgCl(0.350mol)的四氫呋喃溶液175mL，滴畢，室溫反應(yīng)12小時。向反應(yīng)液中加入300mL的氯化銨水溶液，攪拌30分鐘，然后加入400mL乙酸乙酯，分出有機(jī)層，干燥，蒸干，殘余物用體積分?jǐn)?shù)20%的乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物1-芐基-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] Patent: US8080566 B1,