76006-08-1 / 5-氯-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

5-氯-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶是一種吡唑并芳雜環(huán)化合物。吡唑并芳雜環(huán)化合物是一種重要的有機(jī)合成中間體，廣泛應(yīng)用于制備醫(yī)藥、農(nóng)藥等化合 物。

制備^[1]

在室溫下，將2-氯-5-氟-4-醛基吡啶(0.49mol，75.0g)、甲氧基胺鹽酸鹽(0.51mol， 42.6g)和碳酸鉀(0.59mol，81.5g)分別加入到裝有1L四氫呋喃溶液的反應(yīng)釜中。在室溫 下攪拌過夜后，過濾，濃縮濾液以得到殘留物。將85重量％的水合肼水溶液(1.47mol)滴 加到殘留物后回流過夜，用LC-MS監(jiān)控反應(yīng)的進(jìn)行，直到反應(yīng)結(jié)束。蒸發(fā)掉過量的肼后向 混合物加入1L水，析出沉淀后，過濾，用水洗滌沉淀后干燥，以得到灰色粉末。將灰色粉 末用四氫呋喃溶解后加10mL三氟乙酸回流1小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物，用水和叔丁基甲醚 洗滌三次后得到淺灰色粉末的吡唑并雜環(huán)化合物(即5-氯-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶)的粉末，收 率86％，純度大于95％。1H-NMR(CD3OD-d4，400MHz)δ：7.82(s，1H)，8.15(s，1H)， 8.80(s，1H)。

應(yīng)用^[2]

5-氯-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的HPK1抑制劑。

體外HPK1-/-T細(xì)胞具有較低的TCR激活閾值，可以穩(wěn)健增殖，產(chǎn)生提高的量的Th1細(xì)胞因子，HPK1-/-小鼠會(huì)經(jīng)歷更嚴(yán)重的自身免疫癥狀[S.Sawasdikosol.等人,ImmunolRes[免疫研究],2012.54:pp.262-265]。在人類中，HPK1在銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的外周血單核細(xì)胞或系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者的T細(xì)胞中被下調(diào)[Batliwalla F.M.等人,Mol Med[分子醫(yī)學(xué)],2005.11(1-12):pp.21-9]，這指示HPK1活性減弱可能有助于患者的自身免疫。此外，HPK1還可以經(jīng)由T細(xì)胞依賴性機(jī)制調(diào)控抗腫瘤免疫力。在產(chǎn)生PGE2的路易斯(Lewis)肺癌腫瘤模型中，與野生型小鼠相比，HPK1敲除小鼠的腫瘤發(fā)展更為緩慢[美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?007/0087988]。HPK1缺陷型T細(xì)胞比野生型T細(xì)胞更能有效控制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[Alzabin,S.等人,Cancer Immunol Immunother[癌癥免疫學(xué)與免疫療法],2010.59(3):pp.419-29]。類似地，與野生型BMDC相比，HPK1敲除小鼠的BMDC更能有效增強(qiáng)T細(xì)胞反應(yīng)以根除路易斯肺癌[Alzabin,S.等人,J Immunol[免疫學(xué)雜志],2009.182(10):pp.6187-94]。總之，對(duì)于增強(qiáng)抗腫瘤免疫力而言，HPK1可能是良好的靶標(biāo)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201210141125.7 制備吡唑并芳雜環(huán)化合物的方法

[2] PCT Int. Appl., 2018049200, 15 Mar 2018