755037-03-7 / 瑞格非尼的治療展望

結腸直腸癌（carcinoma of colon and rectum）胃腸道中常見的惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，隨著癌腫的增大而表現排便習慣改變、便血、腹瀉、腹瀉與便秘交替、局部腹痛等癥狀，晚期則表現貧血、體重減輕等全身癥狀。其發病率和病死率在消化系統惡性腫瘤中僅次于胃癌、食管癌和原發性肝癌。

瑞格非尼是口服多激酶抑制劑，阻滯與血管生成有關的多個蛋白激酶[VEGF受體1-3，酪氨酸受體激酶2 (TIE2)，原癌基因KIT、RET、RAF1、BRAF和BRAF V600E，腫瘤微環境相關受體血小板衍生生長因子受體（PDGFR）和纖維細胞生長因子受體（FGFR）]。III期研究顯示接受過多種治療的mCRC患者，瑞格非尼能改善總生存期（OS），無進展生存（PFS）和疾病控制率（DCR），安全性較好，不會降低生活質量（QoL）。

生存數據

兩項臨床試驗（CORRECT和CONCUR）證實瑞格非尼延長轉移性結直腸癌的總生存期和無進展生存期，REBECCA 和CONSIGN隊列研究也證實了這一結果。CORRECT研究隨機納入760例患者，以2：1接受瑞格非尼和安慰劑治療，按是否接受過VEGF治療、診斷轉移的時間和地域分層。主要研究終點總生存期，第2次間期分析時瑞格非尼和安慰劑組的總生存期分別為6.4和5.0個月，轉化為死亡風險降低23%；次要終點包括無進展生存期和疾病控制率，分別為1.9和1.7個月、41%和15%，瑞格非尼優于安慰劑。

CONCUR研究納入204例亞洲患者，以2：1接受瑞格非尼和安慰劑治療，按照轉移部位（單對多器官受累）和轉移時間分層。主要研究終點總生存期，分別為8.8和6.3個月，瑞格非尼優于安慰劑，次要終點無進展生存期和疾病控制率，分別為3.2和1.7個月、51%和7%，同樣是瑞格非尼優于安慰劑。

安全性

幾項研究已經鑒定了瑞格非尼的安全性。 CORRECT研究中瑞格非尼組270例、安慰劑組35例出現3-4級治療相關副反應，瑞格非尼最常見副反應包括手足皮膚反應、疲勞、腹瀉、高血壓和皮疹或皮膚剝脫。11例死亡與副反應有關，瑞格非尼組8例，安慰劑組3例。多數不良事件發生在治療前2個周期，瑞格非尼組和安慰劑組分別有333和57例因副反應而調整藥量。

CONCUR研究中，瑞格非尼和安慰劑組分別有74例和10例患者發生3-4級治療相關副反應，瑞格非尼常見嚴重副反應包括手足皮膚反應、高血壓和代謝異常。19例因藥物導致死亡，瑞格非尼組和安慰劑組分別為12例和7例，二組分別有97例和11例因副反應而調整藥量。

比較瑞格非尼在CORRECT和CONCUR研究中的安全性，二項研究中亞洲患者的事件發生率相似，納入更多亞洲患者的CONCUR研究中手足皮膚反應和肝毒性更常見，疲勞和腹瀉較少發生。REBECCA和CONSIGN的研究結果與之相似，分別有32%和57 %的患者發生3-4級副反應，最常見的是疲勞、手足皮膚反應、高血壓和腹瀉。REBECCA研究中副反應相對較低可能與回顧性研究有關。總之瑞格非尼的安全性可預測、也為大家熟知。

盡管接受瑞格非尼治療的患者有一半發生≥3級副反應，但因為毒性而停用治療者極少，密切監控、早期預防和治療手足皮膚反應、肝功能異常、高血壓和皮疹是前2個治療周期中最重要的內容。

治療展望

CORRECT和CONCUR二項研究顯示了瑞格非尼統計學的有效性，提高總生存期、無進展生存期和疾病有效率；統計學證實瑞格非尼能減少死亡風險和進展風險；瑞格非尼的疾病控制率更高。此外REBECCA和CONSIGN研究是基于真實世界的數據，同樣顯示了相似的有效性。瑞格非尼在所有亞組、突變狀態下均有臨床獲益。根據上述結果推測瑞格非尼對既往接受過治療的轉移性結直腸癌具有臨床獲益。

瑞格非尼的安全性可預測且為大家熟知，最常見副作用包括皮膚毒性、疲勞、高血壓、粘膜炎、腹瀉和甲狀腺功能異常，緊密監控、早期預防和治療副反應在前2個治療周期中特別重要。雖然瑞格非尼組的副作用更多，但因為毒性而停止治療的患者并不多，生存質量也不受影響。

瑞格非尼是轉移性結直腸癌治療的一種選擇，在NCCN、ESMO和SEOM中都有推薦，不過仍有必要進一步鑒別哪些患者更獲益于該藥治療。