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7491-74-9 / 吡乙酰胺的制備

背景及概述[1]

吡乙酰胺為氨酪酸的同類物,具有激活、保護和修復腦細胞的作用。本品屬于γ-氨咯酸的環化衍生物,有抗物理因素,化學因素所致的腦功能損傷似的作用。能促進腦內ATP合成,可促進乙酰膽堿合成并正增強神經興奮的傳導,具有促進腦內代謝作用。可以對抗由物理因素、化學因素所致的腦功能損傷。對缺氧所致的逆行性遺忘有改進作用。可以增強記憶,提高學習能力。可直接作用于大腦皮質,具有激活、保護和修復神經細胞的作用。可提高大腦中ATP/ADP比值,促進氨基酸和磷脂的吸收、蛋白質合成以及葡萄糖的利用。降低腦血管阻力,而增加腦血流量。適用于急、慢性腦血管病、腦外傷、各種中毒性腦病等多種原因所致的記憶減退及輕、中度腦功能障礙等。

藥理作用[2]

γ-氨基丁酸的環形衍生物。有抗物理因素、化學因素所致的腦功能損傷的作用;可以增強記憶,提高學習能力;對缺氧所致的逆行性健忘有改進作用。能促進腦內ADP轉化為ATP,改善腦內能量供應;可促進乙酰膽堿合成,增強神經興奮的傳導。

適應證[2]

1.用于急慢性腦血管病、腦外傷、各種中毒性腦病等多種原因所致的記憶減退及輕中度腦功能障礙。

2.用于兒童智能發育遲緩。

制備[3]

目前文獻報道的吡乙酰胺的合成方法有很多,主要的合成路線有如下五種。

1.α-吡咯烷酮法

1966年報道的此路線以強堿鈉氫,吡咯烷酮與氯乙酰胺在1,4-二氧六環中反應得到吡乙酰胺,但是因為二氧六環價格昂貴且毒性較大,有文獻報道將溶劑換為二甲基亞砜,以及甲苯的嘗試,但是溶劑回收仍然較麻煩,且鈉氫生產危險系數高。吡乙酰胺合成工藝改進中用氯乙酸甲酯代替氯乙酸乙酯,反應更完全,效果更好,反應總收率可達到66%。類似吡咯烷酮合成法可以用Ni的復合催化劑完成氰基向酰胺的轉換,但是也僅限于方法學的研究,收率有65%左右,但是無法實現工業化的生產。通過流體化學,將氰基化合物流經MnO2載體后可以直接得到目標的酰胺化合物,轉化率高,且沒有過多的廢物廢渣,但是現在還不具備條件直接應用到工業化生產中。由吡咯烷酮先得到羥基取代物,再反應得到酰胺。

2.甘氨酸法

據1979年英國專利報道,甘氨酸三甲基硅酯先與γ英氯化丁酰氯縮合,相應的酰氯經氨解,最后環合即可生成吡乙酰胺。路線長、反應不易控制,制約了工業化生產。

3.酸酐法

據1977年西班牙報道的文獻,由丁二酸酐與甘氨酸反應生成氨解產物,氨解產物經四氟硼酸鈉還原,氨解可合成吡乙酰胺。專利中報道的路線,也是用類似的酸酐法先得到氨解產物,再關環得到吡咯烷酮,最后得到吡乙酰胺。雖然該路線所用原料均為易得的工業副產物,但路線較長,總體收率不到20%。

4.一步合成法

據專利報道,用4-氯丁酸乙酯在碳酸氫鈉存在下,以無水乙醇為溶劑,和甘氨酰胺鹽酸鹽加熱回流可一步得到吡乙酰胺,報道收率最高可達59%,但是加熱回流時間需要20-30小時。另外一個一鍋煮的方法是:Ugi縮合反應,但是需要過柱子純化,收率只有58%,且原料不易得。

以上文獻報道的吡乙酰胺五類合成方法,存在工藝路線長、條件苛刻或者原材料難以獲得。為滿足工業化生產需求,目前急需對其工藝路線進行改進。

一步反應合成吡乙酰胺的新工藝,原輔料廉價易得、產品質量好,收率高、適合工業化生產。

5.其他方法

吡乙酰胺的制備

20g甘氨酰胺鹽酸鹽溶于200mL(10V)四氫呋喃中,加入3.62g(0.05eq)PEG-400,N2保護,攪拌下降溫,分兩批次加入71g(4.0eq)醋酸鉀,控溫0~5℃內,滴加4-氯丁酰氯(30.6g,1.2eq)的四氫呋喃(20mL)溶液,控溫T內=0~10℃,保持該溫度反應1h,然后滴加濃鹽酸調反應pH=6.0,滴加完畢后停止冷卻,加熱體系至40~45℃,并保溫攪拌30min,熱過濾,濾餅用少量四氫呋喃淋洗,回收四氫呋喃。濃縮殘留物加入140mL(7V)異丙醇結晶,抽慮,45℃鼓風干燥,得到18g粗品。粗品用異丙醇重結晶,抽濾,加熱鼓風烘料,得白色固體16.7g,收率:65%。

主要參考資料

[1] CN201010593150.X含吡乙酰胺的口服液

[2] 新編臨床藥物學

[3] CN201910366788.0一種吡乙酰胺合成工藝

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