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74381-53-6/醋酸亮丙瑞林的臨床應用

背景及概述[1]

醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin/Leuprolideacetate,LA)是視丘下部所產生的黃體生成激素釋放激素(LHRH,或稱促性腺激素釋放激素,GnRH)的高活性類似物(LHRH-A,GnRHA),為合成的兩端封閉的水溶性九肽,其氨基酸序列為5-氧代-L-脯氨酰-L-組氨酰-L-色氨酰-L-絲氨酰-L-酪氨酰-D-亮氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-N-乙基-L-脯氨酰胺單醋酸鹽,分子量為1269.47,在水、乙醇和丙二醇中可溶解,pKa6.9。可以刺激垂體分泌促性腺激素,誘發生殖器官生成類固醇。長期大量使用會抑制垂體分泌促性腺激素及睪丸或卵巢甾類的生成,可治療或緩解多種性激素依賴性疾病如前列腺癌、宮內膜異位癥、子宮肌瘤、性早熟等。

醋酸亮丙瑞林的臨床應用

藥效學[2]

本品是促性腺素釋放激素(LHRH,一種十肽)的九肽合成類似物。LHRH是由下丘腦產生,它能促使垂體前吸釋放促性腺激素及卵泡刺激素(FSH)和黃體生成激素(LH)。本品因結構類似LHRH,作用于垂體前葉后也具有促使FSH、LH的釋放功能,從而提高睪丸酮和二氫睪丸酮的血清濃度。但在應用本品約1周后,有活性的受體數目就會減少,促性腺激素的分泌也會減少。在2~4周后,睪丸酮和二氫睪丸酮的濃度可降至去勢水平。當停藥后,促性腺激素和雄激素可回升至正常濃度。

臨床應用[1]

1.LA用于治療前列腺癌

LA用于前列腺癌在首次給藥的初期,可一過性地促進LH(luteinizinghormone,黃體生成素)、T(testosterone,睪酮)的分泌,從而抑制前列腺腫瘤的增殖。隨后通過負反饋效應引起睪酮急劇下降,可達到去勢水平。我國最早使用的該類藥物是抑那通,劑量為3.75mg,每4周一次皮下注射,血液中的藥物濃度在給藥后1~2天達到峰值,大約4周維持在一定值,其原形藥物在血中沒有蓄積性。李炎唐等報告,LHRH-A用于治療前列腺癌去勢后復發轉移的患者,大部分可獲得明顯的效果。對緩釋6個月的LA皮下儲庫制劑LA-2528進行了安全性、有效性和藥動學研究,結果表明,該制劑能夠持續將血漿睪酮濃度維持在安全有效的水平,血漿睪酮濃度達到去勢水平(50ng•dL-1)。LA可以單獨作為治療前列腺癌應用,也可與放射療法配合使用,以增加放射性療法的治療效果。

2.LA用于治療子宮內膜異位癥

LA用于子宮內膜異位癥,其原理是由于LA與垂體GnHR受體親和力強,且對肽酶分解的感受性低,短期應用會刺激垂體分泌促性腺激素,使卵泡激素(FSH)、黃體生成素(LH)及雌二醇(E2)呈一過性增加,但長期連續應用則垂體的GnRH受體被耗盡,FSH、LH水平下降,最終造成體內低雌激素狀態,引起內膜的蛻化和萎縮,緩解癥狀。用長效LHRH-A治療子宮內膜異位癥獲得令人滿意的效果。近年有研究表明Gn-HR-A對子宮內膜組織有直接抑制作用,研究結果表明,亮丙瑞林可提高子宮內膜細胞的凋亡指數,降低其增殖。另外有研究表明,LHRH-A類藥物可以使在位內膜細胞凋亡,并降低組織白介素-1β(IL-1β)和血管內皮生長因子(VEGF)的含量。LA能夠緩解子宮內膜異位癥產生的疼痛,但預后效果并不理想,停藥后易癥狀反彈,所以臨床不推薦長期使用。由于長期使用LA會導致骨丟失,美國FDA規定GnRH-A用于內異癥的治療不能超過6個月。為了減少使用LA的副作用,可以將LA與雌、孕激素同時使用,使患者體內雌激素水平達到所謂的“窗口劑量”,可最大限度地減輕雌激素水平降低帶來的負面影響,稱為“反加療法”。

3.LA用于治療中樞性性早熟

中樞性性早熟是由于下丘腦-垂體-性腺軸功能過早啟動,LHRH脈沖分泌引起的。LA通過抑制垂體的作用,減少性激素分泌。注射后短期內可引起黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的一過性升高,后期則導致垂體敏感性下降,LH和FSH也相應下降。臨床推薦小劑量短期使用。

4.LA用于治療子宮肌瘤

在乳房、卵巢及子宮內膜發現LHRH受體,并認為LHRH-A可能對癌瘤有直接抑制作用。LA可能會減少內源性雌激素濃度,減少蛋白質合成,使相關組織發生萎縮,導致核酸失活,引起腫瘤及子宮縮小,緩解發胖、痛經、不育及子宮平滑肌瘤癥狀,減少子宮大量出血。

5.LA用于輔助治療乳腺癌

研究采用LA輔助治療激素受體和淋巴結雙陽性的圍絕經期前乳腺癌患者,結果表明,采用LA緩釋劑3個月輔助治療受體陽性的圍絕經期前婦女與采用CMF方案(環磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶的聯合用藥)治療有相同的療效。因此,3個月緩釋劑LA可以作為一種副作用較少的替代化學療法。

6.LA用于治療老年癡呆癥

第10屆阿爾茨海默病國際研討會上有消息稱,亮丙瑞林、免疫療法,或可改善阿爾茨海默病患者癥狀。臨床醫生注意到,部分同時患有阿爾茨海默病和前列腺癌的男性病人,在使用亮丙瑞林的過程中認知能力有所改善。新近的研究表明,亮丙瑞林也具有降低小鼠β-淀粉樣蛋白水平的作用。Voyager制藥公司開展的亮丙瑞林人體試驗的初步結果顯示,亮丙瑞林可以幫助部分病人維持自理能力將近1年。但是VoyagerPharmaceutical公司稱,LA用于治療老年癡呆癥的II期試驗沒有達到所有目標,但該制藥商仍計劃完成III期試驗,以期結果有所改進。這些試驗旨在證明這種以LA為基礎的藥物能阻止老年癡呆癥患者的認知衰退。

用法與用量[2]

皮下注射,通常每日1次,一次1mg。

不良反應[2]

治療剛開始時可見骨痛加重,血尿、尿道梗阻、下肢乏力等暫時性癥狀,在繼續治療1~2周后即可改善。另外還可見陣發性發熱、眩暈、視覺障礙,抑郁、惡心、嘔吐、腹瀉、心悸、盜汗、脫發、陽痿、性欲下降,注射局部可出現輕微短暫的紅斑、刺痛、瘙癢、腫脹硬結。

注意事項[2]

乙醇可加強本品作用,治療過程中不宜飲酒,以免不易控制不良反應發生。在治療過程第1周應盡可能住院進行監護,選有經驗的醫師指導用藥,以防出現嚴重神經并發癥、尿道梗阻等。注射部位應經常變換。

主要參考資料

醋酸亮丙瑞林的臨床應用和制劑研究進展

實用處方及非處方藥物大全

CN201010610915.6 制備醋酸亮丙瑞林的方法、產品及用途

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