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埃索美拉唑?yàn)閵W美拉唑的左旋異構(gòu)體，由阿斯利康公司研發(fā)的全球第一個(gè)上市的異構(gòu)體質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。與奧美拉唑相比，埃索美拉唑在體內(nèi)代謝速率很慢，所以其生物利用度和血漿濃度高于奧美拉唑，藥效也更為持久。另外埃索美拉唑受肝臟代謝作用小，臨床代謝個(gè)體差異小，所以其副作用也更小。埃索美拉唑目前正在逐漸替代奧美拉唑成為臨床治療消化性潰瘍、胃食管反流病等酸相關(guān)疾病的首選藥物。埃索美拉唑藥學(xué)上可接受的鹽包括鈉、鎂、鋰、鉀、鈣、鍶和銨鹽等等，阿斯利康公司研究認(rèn)為鈉鹽和鎂鹽做成制劑，藥物發(fā)揮的性能更好，所以先后開發(fā)了埃索美拉唑鎂腸溶片/膠囊和埃索美拉唑鈉凍干粉兩種劑型。其中埃索美拉唑鎂腸溶片/膠囊的給藥方式更便捷，所以在臨床使用中受到了更多患者的青睞。優(yōu)菲拉唑?yàn)榘Ｋ髅览蛄螂撸瑒e名烏非拉唑，主要用于合成埃索美拉唑。
優(yōu)菲拉唑?yàn)榘Ｋ髅览蜮c重要中間體，主要用于制備埃索美拉唑。
1）20mlNMP與二氯甲烷（V:V=1:4）的混合溶劑溶解4g優(yōu)菲拉唑（1當(dāng)量），溶液溫度降至0℃，加入0.5當(dāng)量的N取代的(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇和0.25當(dāng)量的四異丙基鈦酸酯，隨即滴加1當(dāng)量的過氧化氫異丙苯的NMP與二氯甲烷混合溶劑溶液7ml，20min滴加完畢，升溫至25℃反應(yīng)6h-10h，加入5ml氨水（10%）溶液終止反應(yīng)，取樣，HPLC檢測，取樣品繼續(xù)處理，加入醋酸水溶液（5%）調(diào)節(jié)pH=8-9,分層，水相用二氯甲烷（8ml*3）萃取3遍，合并有機(jī)相，Na2SO4干燥，過濾，濃縮，乙酸乙酯石油醚重結(jié)晶，得淺黃色固體3.1，收率74.0%。
2）手性硫醚物（優(yōu)菲拉唑）用甲苯溶解后，加入D–（–）酒石酸二乙酯、鈦酸四異丙酯、水構(gòu)成手性催化體系，然后加入二異丙基乙胺和枯烯過氧化氫進(jìn)行手性氧化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入過氫氧化鉀甲醇溶液，得到埃索美拉唑鉀粗品，對其進(jìn)行精制后得到埃索美拉唑鉀產(chǎn)品，反應(yīng)中構(gòu)成手性催化體系的反應(yīng)溫度優(yōu)選40℃～50℃，更優(yōu)選47℃～50℃；反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選2.5小時(shí)。反應(yīng)中滴加枯烯過氧化氫的溫度及進(jìn)行氧化反應(yīng)的溫度優(yōu)選0℃～10℃，更優(yōu)選0℃～5℃。反應(yīng)中使用的氧化劑枯烯過氧化氫甲苯溶液的優(yōu)選質(zhì)量濃度為83%～87%，反應(yīng)如下：
包括以下步驟：
A、奧美拉唑硫醚（優(yōu)菲拉唑）為起始原料，以D-酒石酸二乙酯和鈦酸四異丙酯為誘導(dǎo)劑，通過過氧化氫異丙苯不對稱氧化成埃索美拉唑(S-奧美拉唑)；奧美拉唑硫醚物、D-酒石酸二乙酯和鈦酸四異丙酯的摩爾比為1:2:1；奧美拉唑硫醚物、過氧化氫異丙苯的摩爾比為1:0.8-1；優(yōu)選為1:0.9；同時(shí)HPLC檢測反應(yīng)液，砜含量3.0％(面積百分比)，奧美拉唑硫醚含量14.0％(面積百分比)，停止反應(yīng)。
B、向步驟A的反應(yīng)液中加入三乙胺:純化水(重量比為2:3)萃?。缓喜⑺啵^濾；在-3～2℃下滴加冰醋酸，調(diào)節(jié)料液pH＝8～9，繼續(xù)攪拌，析出大量白色固體；過濾、干燥得到埃索美拉唑；
C、埃索美拉唑用乙酸乙酯混合，室溫下攪拌溶解，向?yàn)V液中滴加25％(重量百分比)甲醇鈉-甲醇溶液，室溫?cái)嚢杞Y(jié)晶，得大量白色固體，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，45℃真 空干燥得埃索美拉唑鈉白色固體。
方法1：奧美咪唑(化學(xué)名：2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑)與奧美鹽酸鹽(化學(xué)名：2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽)縮合生成奧美硫醚(化學(xué)名稱：5-甲氧 基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑)，采用的溶劑優(yōu)選甲醇、乙醇、乙腈、異丙醇中的一種或一種以上的混合物，更優(yōu)選甲醇；溫度需要控制在60℃～80℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為64～68℃。重結(jié)晶采用的溶劑優(yōu)選乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲苯中的一種或一種以上的混合物，更優(yōu)選乙酸乙酯；重結(jié)晶的析晶溫度優(yōu)選0℃～10℃，更優(yōu)選0℃～5℃。
方法2：向甲醇中加入溶度為60-80%的氫氧化鈉溶液，攪拌均勻后，邊攪拌邊加入2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑，再繼續(xù)加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽，將混合溶液溫度升至85-90℃，保溫2-3h，待溫度降至20-25℃時(shí)，減壓濃縮，加入二氯甲烷，萃取、水洗，回收二氯甲烷后，加入乙酸乙酯，在15-20℃條件下，攪拌結(jié)晶4-5h，離心、干燥，得到奧美硫醚（優(yōu)菲拉唑）。
方法3：2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑與2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽縮合生成5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，即前手性硫醚物（優(yōu)菲拉唑），并對其進(jìn)行重結(jié)晶精制，溶劑優(yōu)選甲醇、乙醇、乙腈中的一種或一種以上的混合物，更優(yōu)選甲醇。反應(yīng)的溫度需要控制在60℃～80℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為60～65℃。重結(jié)晶采用的溶劑優(yōu)選乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲苯中的一種或一種以上的混合物，更優(yōu)選乙酸乙酯。
[1] CN201410757565.4一種埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法
[2] CN201310321073.6一種埃索美拉唑的制備方法
[3] CN201310478482.7一種埃索美拉唑鈉的合成及精制工藝
[4] CN201610649597.1一種高純度埃索美拉唑鈉的制備方法
[5] CN201510704493.1埃索美拉唑鎂的制備方法