7327-87-9 / 硫酸雙肼屈嗪

【背景及概述】^[1][2]

高血壓主要是由于人體高級神經活動障礙引起大腦皮層及皮層下血管運動運動食品神經系統的調節障礙，導致全身小動脈痙攣，產生動脈壓增高而起。繼而腎血管痙攣而造成腎缺血，引起一系列體液變化，人體內分泌液參與這一復雜的反應過程，造成全身內分泌液的減少和流失，從而逐漸促成全身小動脈的硬化。這些病變部位又可向大腦皮層發出病理性沖動，使皮層功能紊亂，形成惡性循環，導致了疾病慢性逐步加重的過程。高血壓是目前最為流行的心血管疾病，同時它也是導致冠心病、腦卒中、充血性心力衰竭和腎功能障礙的最主要因素，發病率和死亡率已超過腫瘤性疾病并躍居第一。高血壓病的特點是一次得病，終身用藥。研究人員完成全球首份高血壓狀況報告，向世人提出警示，患這一傳統疾病的人數正在全球呈增長趨勢，目前已達10億人，如不采取有效措施，年之前，患者人數將再增加5億。高血壓的現代治療藥物主要有六大類，包括血管平滑肌擴張藥，利尿降壓藥，鈣拮抗劑，血管緊張素轉化酶抑制藥，'腎上腺素受體阻斷藥，血管緊張素受體拮抗劑等。

雙肼屈嗪又名雙肼苯噠嗪，血壓達靜，雙肼酞嗪，Nepresol，Nepresolin，是一種血管平滑肌擴張藥。硫酸雙肼屈嗪是一種治療高血壓的藥物，在上世紀年代就已經用于臨床試驗，與肼屈嗪作用相似，其特點是藥效持久，長期服用可出現不良反應，其應用受到一定限制。但是近年來醫學研究發現硫酸雙肼屈嗪與利血平或氯噻嗪類藥物合用，可降低利血平等的用量，并可避免引起對硫酸雙肼屈嗪的耐藥性，亦可與阻斷劑合用，對降壓起協同作用，并能互相抵消副作用，因此近年來又被重視使用。

【結構及理化性質】^[2]

硫酸雙肼屈嗪分子式C₈H₁₀N₆·H₂SO₄· 2.5H₂O，分子量333.30，常用硫酸鹽為白色或微黃色結晶性粉末，無水物為黃色粉末，無臭，味微苦。略溶于沸水，微溶于水或乙醇。結構如下：

【規格】^[2]

1. 硫酸雙肼屈嗪片劑：10mg、25mg、50mg。

2. 復方雙肼屈嗪片：每片含無 水硫酸雙肼屈嗪10mg、氫氯噻嗪 12.5mg利血平0.1mg。口服：每 次1片，每日2～4次。

3. 復方羅布麻片（復方降壓寧片）：每片含羅布麻葉煎劑干粉 87mg，野菊花滲濾干粉28.5mg，硫酸胍乙啶1.3mg，氫氯噻嗪、硫酸雙胼屈嗪各1.6mg，鹽酸異丙嗪1.05mg，氯氮?1mg，維生素 B₁和B₆各0.5mg，右旋泛酸鈣 0.25mg，三硅酸鎂15mg。本品降壓作用緩和，能改善高血壓癥狀，使頭痛、頭暈、肢麻等癥狀消失。臨床用于輕、中度高血壓。口服：每次1～2片，每日3次，維持量每次1片，每日3次。有慢性潰瘍、慢性鼻炎和抑郁癥的高血壓患者也可用。

【用法用量】^[2]

口服：每次 12.5～25mg，每日2～3次。

【適應癥】^[2]

硫酸雙肼屈嗪為周圍血管擴張藥，作用機理與肼苯達嗪相似，作用較緩慢而持久。常與利血平制成復方制劑如安達血平，用于輕、中度高血壓。治療I、II期高血壓癥及不宜手術治療的腎血管性、腎性高血壓。

【不良反應】^[3]

硫酸雙肼屈嗪的不良反應常見的有口干、上腹部不適，夜尿多，乏力等現象。較少見的有失眠、嗜睡、惡心、頭暈、便秘等。

【注意事項】 ^[3]

1. 停服硫酸雙肼屈嗪時需逐漸減量，因少數患者突然停藥可能出現血壓回升現象。

2. 不適用于嗜鉻細胞瘤引起的高血壓。

3. 如能配合低鹽飲食，每天5～6 g，可增強和鞏固療效。

4. 老年人對硫酸雙肼屈嗪降壓作用較為敏感，在服用期間應根據血壓情況適當減少服藥劑量或次數。

【禁忌】^[3]

1.主動脈瘤、腦中風患者禁用硫酸雙肼屈嗪。

2.嚴重腎功能障礙患者禁用硫酸雙肼屈嗪。

3.孕婦及哺乳期婦女禁用硫酸雙肼屈嗪。

【藥物相互作用】^[3]

1. 心臟方面癥狀有心悸、心動過速，甚至誘發心絞痛，因此冠狀動脈粥樣硬化患者忌用，與β-受體阻斷劑合用可避免這些副作用。

2. 長期大量（每日400mg以上）用藥可引起全身性紅斑狼瘡樣綜合征，是一種自身免疫反應，表現為關節痛、肌痛、關節炎、發熱、漿液滲出、狼瘡樣皮疹、脾及淋巴腺腫大，貧血、中性粒細胞減少等，約有半數患者血中出現抗核抗體，停藥后能自行痊愈，一般癥狀在停藥后6月內消失，但類風濕癥狀的持續時間可能較久，給腎上腺皮質激素能加速消除癥狀。但用藥過久過多也可引起死亡，應加注意。每日用量在200mg以下，這種不良反應很少發生，慢乙酰化型者血中濃度約為快乙酰化型者的兩倍，較易引起紅斑狼瘡樣綜合征。

【合成】^[1]

方法1：以酞二腈為原料，與二硫化碳和肼反應，再在肼中反應得最終產品，反應方程式如下：

方法2：以酞二腈為原料，在乙酸和1，4一二氧六環中與水和肪反應得到最終產品，反應方程式如下：

方法3：采用苯配為原料，經氨解，縮水，硫代，環化等步驟得到最終反應產物，此方法采用的原料為苯配，價格比酞二睛便宜的多，產率較高，致使生產成本大大降低。步驟操作也非常簡單，產品純度較高，適合工業化生產，有很好的工業應用前景。反應方程式如下：

【主要參考資料】

[1] 于成龍. 鹽酸奧扎格雷, 巰基嘌呤和雙肼屈嗪的合成[D]. 山東大學, 2010.

[2] 任娟清 主編.實用藥物手冊.濟南：山東科學技術出版社.2012.

[3] 張福康 主編.醫院常用藥品處方集.南京：東南大學出版社.2012.