7152-15-0 / 異丁酰乙酸乙酯的主要應(yīng)用

背景及概述^[1]

異丁酰乙酸乙酯可用作醫(yī)藥合成中間體。

應(yīng)用^[1]

異丁酰乙酸乙酯可用作醫(yī)藥合成中間體。如制備一種阿伐他汀藥物中間體。現(xiàn)有方法中用到的異丁酰乙酰苯胺，其收率很低，且原料相對(duì)較貴，工業(yè)化成本高。本發(fā)明的步驟如下：苯乙酰氯與氟苯在三氯化鋁催化進(jìn)行傅-克酰化反應(yīng)，得到4-氟苯基芐基酮；在氫鈉催化下，甲基異丙基酮在惰性溶劑中與碳酸二甲酯或碳酸二乙酯反應(yīng)得到異丁酰乙酸甲酯或異丁酰乙酸乙酯，接著，所述的異丁酰乙酸甲酯或異丁酰乙酸乙酯與苯胺反應(yīng)得到異丁酰乙酰苯胺；4-氟苯基芐基酮在溶劑中進(jìn)行碳基α位氯化，得到α-氯-4-氟苯基芐基酮，然后該α-氯-4-氟苯基芐基酮在堿作用下與異丁酰乙酰苯胺進(jìn)行反應(yīng)。異丁酰乙酰苯胺合成工藝路線短，收率高、成本低，直接提高了反應(yīng)總收率。

制備^[2]

方法1：醇鎂法

在三口燒瓶中依次加入2.5g(0.105mol)鎂屑、25mL無(wú)水乙醇、0.5mL四氯化碳，加熱引發(fā)反應(yīng)后，攪拌下滴加15.1mL(0.1mol)丙二酸二乙酯和30mL無(wú)水甲苯的混合液，30min加完后于60℃繼續(xù)反應(yīng)2h至鎂屑完全消失，冷至0℃后，于0～5℃滴加11.5mL(0.11mol)異丁酰氯和80mL甲苯的混合液，約1h加完，繼續(xù)在室溫下攪拌反應(yīng)16h。冷卻到0℃，傾入45mL濃鹽酸和45mL冰水的混合液中，分出有機(jī)相，水相用甲苯(40mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗至中性，減壓蒸除甲苯得橙黃色油狀液體。此橙黃色油狀液體加入100mL燒瓶，攪拌下加入50mL水和0.1g(0.5mmol)對(duì)甲苯磺酸，加熱回流8h，TLC檢測(cè)原料點(diǎn)基本消失(以石油醚和乙醚體積比10∶1為展開(kāi)劑)，冷至室溫，用甲苯(50mL×3)萃取，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗至中性，再用飽和食鹽水(30mL)洗滌，減壓蒸干得橙色液體。粗品減壓蒸餾得8.51g淡黃色液體，收率54%，b.p.71～74℃(2.67kPa)。1HNMR(CDCl3/TMS)，δ:1.1(d，6H)；1.26(q，3H)；2.71(m，1H)；[3.47(s)，4.96(s)，12.13(s)](2H)；4.17(t，2H)。

方法2：氯化鎂/三乙胺法

在三口燒瓶中加入125mL乙酸乙酯和13.6g(80mmol)丙二酸單乙酯鉀，攪拌冷卻到0～5℃，然后依次加入9.12g(96mmol)無(wú)水氯化鎂和27.8mL(0.2mol)三乙胺，0.5h內(nèi)升溫到35℃并在此溫度下攪拌6h。冷至0℃，于0～5℃滴加6mL(57mmol)異丁酰氯，約1h滴畢，再于室溫下反應(yīng)12h。冷卻到0℃，小心地加入70mL13%的鹽酸，此過(guò)程中保持溫度不高于20℃。分出有

機(jī)相，水層用甲苯(40mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗至中性，再用25mL飽和食鹽水洗滌，減壓蒸除溶劑。粗品減壓蒸餾得無(wú)色液體5.5g，收率61%。

主要參考資料

[1] CN200710068637.4(土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺的新合成方法

[2] 異丁酰乙酸乙酯的合成