698-27-1/2-羥基-4-甲基苯甲醛的應用

背景及概述

2-羥基-4-甲基苯甲醛是一種化學中間體。

制備^[1]

2-羥基-4-甲基-苯甲醛的合成

間甲酚與聚甲醛在溶劑A中混合，在堿性條件及Lewis酸催化劑催化下進行羰基化反應，控制反應溫度為60～120℃，優選為100℃，時間為8h，最終得2-羥基-4-甲基-苯甲醛，反應過程示意圖如圖5所示；其中，所述溶劑A為苯、甲苯、二甲苯、十氫萘、乙腈、環己烷等非質子性溶劑中的一種或幾種混合，優選為甲苯；所述Lewis酸催化劑為四氯化錫、二氯化錫、三氯化鐵或三氯化鋁中的一種，優選為四氯化錫；所述堿為三乙胺、三丁基胺、三己基胺或三辛基胺等有機堿中的一種，優選為三丁基胺；反應過程所用的間甲酚、聚甲醛及Lewis酸催化劑的摩爾比，即間甲酚：聚甲醛：Lewis酸催化劑為1:1.2～5：0.05～0.2，優選為1:1.8～2.2：0.08～0.1；更優選為1:2.2：0.1；反應過程所用的堿按其與Lewis酸催化劑的摩爾比，即Lewis酸催化劑：堿為1:2～5，優選為1:3～4；更優選為1:3。具體舉例如下：

間甲酚108g（1mol）溶于200ml甲苯中，在氮氣保護下加入26g 四 氯化錫（0.1mol）及54g三丁基胺（0.3mol），混合物在室溫下攪拌反應20分鐘，再加入66g聚甲醛（2.2mol），加熱至100℃反應8小時后冷卻至室溫，傾入500ml冷水中，用稀鹽酸酸化，乙醚萃取，有機相用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，回收溶劑，得2-羥基-4-甲基-苯甲醛119g（GC含量>98%），得率86%，m.p.60-61℃；

應用 ^[2]

化合物4-((2-(氨基甲基)-5-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前4-((2-(氨基甲基)-5-甲基苯氧基)甲 基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成較為困難。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率合適的合成方法。CN201611074598.4公開了一種哌啶衍生物4-((2-(氨基甲基)-5-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯的制備方法，以2-羥基-4-甲基苯甲醛為起始原料，經過肟化、消除、醚化、催化 加氫反應得到目標產物5，合成步驟如下：(1)以2-羥基-4-甲基苯甲醛為起始原料，經過肟化反應得到2；(2)把2進行消除反應，得到3；(3)把3進行醚化反應得到4；(4)把4進行催化加氫反應得到5。發明涉的一種哌啶衍生物4-((2-(氨基甲基)-5-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備方法的制備方法，目前沒有其他相關專利文獻報道。

主要參考資料

[1] CN201110191857.2 一種2-甲氧基-4-甲基芐胺的合成方法

[2] CN201611074598.4 一種哌啶衍生物的制備方法