6939-93-1/4-溴-1,3-苯二甲酸的制備和應用

背景及概述^[1]

4-溴-1,3-苯二甲酸是一種芳烴多甲酸類衍生物。芳烴多甲酸類衍生物是重要的化工和醫藥原料，特別是芳烴二甲酸如對苯二甲 酸、間苯二甲酸、鄰苯二甲酸，芳烴三甲酸如偏苯二甲酸、均苯三甲酸，均苯四甲酸，3,3’,4, 4’-四羧基二苯基衍生物等多酸化合物，在高分子材料，添加劑、薄膜、層壓板，涂料、膠黏 劑、絕緣材料等，開發合成芳烴多甲酸類衍生物的方法具有重要的意義。

制備^[1]

將4-溴-間-二甲苯 (25.3g，137mmol)、KMnO4(100g，633mmol)和水(1.5L)的混合物回流加熱16小時。 將混合物冷卻至室溫并抽濾。 通過添加 6 M HCl 水溶液 (100 mL) 酸化濾液，通過抽濾分離形成的白色沉淀并風干，得到4-溴-1,3-苯二甲酸18.2 g, 54%. mp 286-290 °C (lit.26 mp = 287 °C); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13.56 (br s, 2 H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ = 166.8, 166.3, 134.7, 133.8, 133.0, 131.6, 130.5, 125.5.

應用^[2]

4-溴-1,3-苯二甲酸可用于制備具有下述結構的BTK抑制劑。

布魯頓酪氨酸激酶(BTK)是一種細胞質非受體酪氨酸激酶，屬于TEC激酶家族(共有5個成員BTK，TEC，ITK，TXK，BMX)一員。BTK基因位于X-染色體的Xq21.33-Xq22，共有19外顯子，跨越37.5kb基因組DNA。

除了T細胞和漿細胞外，BTK表達在幾乎所有造血細胞上，尤其在B淋巴細胞發生，分化，信號和生存中發揮必不可少的作用。B細胞是通過B細胞受體(BCR)被活化的，而BTK在BCR信號通路中起到了決定性的作用。B細胞上的BCR被活化后，會引起BTK的激活，然后導致下游的磷脂酶C(PLC)濃度增加，并激活IP3和DAG信號通路。這一信號通路可以促進細胞的增殖、粘附和存活。BTK基因突變會導致一種罕見的遺傳性B細胞特異性免疫缺陷疾病，被稱為X-連鎖無丙種球蛋白血癥(X-Iinked agammaglobulinemia，XLA)。在這種疾病中，BTK的功能被抑制，從而導致了B細胞的產生或成熟受阻。患有XLA疾病的男性，體內基本沒有B細胞，循環抗體也很少，容易出現嚴重甚至致命的感染。這有力證明了BTK在B細胞的生長和分化中起著極其重要的作用。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201610648027.0 一種制備芳烴多甲酸類衍生物的方法

[2] PCT Int. Appl., 2016106623, 07 Jul 2016