6863-74-7 / 6-氰基-2-氯吡嗪的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

6-氰基-2-氯吡嗪可用作醫(yī)藥合成中間體，可由4-氧基吡嗪-2-甲酰胺為反應(yīng)原料，在磷酰氯作用下反應(yīng)制備，可用于合成(6-甲氧基吡嗪-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯。

制備^[1]

步驟1)制備4-氧基吡嗪-2-甲酰胺

向吡嗪-2-甲酰胺(100.0g，812mmol)和過(guò)氧化氫(144g，4.2mol)在甲酸(200mL)中的溶液中，將該混合物溫和加熱并在45℃繼續(xù)加熱下高度放熱(白色固體開始沉淀)，同時(shí)維持溫度在40℃下額外2小時(shí)。然后使非均相混合物冷卻至室溫并在4℃下放置過(guò)夜。白色沉淀通過(guò)過(guò)濾收集并用冰冷水(2×100mL)、冰冷甲醇(100mL)和乙醚(2×100mL)洗滌。干燥過(guò)夜之后立即將所需產(chǎn)物(42.5g，306mmol，38％)用于下一步中。

步驟2)制備6-氰基-2-氯吡嗪

在純凈磷酰氯(142mL，1.5mol)存在下氯化前面的中間體(42.5g，306mmol)，同時(shí)在95℃下加熱3.5小時(shí)，在此期間該混合物變成深棕色。減壓除去過(guò)量磷酰氯并將殘余物分配在冰水(750mL)和乙醚(1L)之間。分離各相并將有機(jī)相用鹽水洗滌和在硫酸鎂上干燥。真空濃縮濾液得到所需氯化物6-氰基-2-氯吡嗪(32.8g，211mmol，69％，含5％3-氯異構(gòu)體)。

應(yīng)用^[1]

6-氰基-2-氯吡嗪可用于制備(6-甲氧基吡嗪-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯：在標(biāo)準(zhǔn)條件下在乙醇(75mL)中在阮內(nèi)鎳(3.6g，62.8mmol)以及重碳酸二叔丁基酯(14.4g，66mmol)存在下將6-氰基-2-氯吡嗪(8.8g，62.8mmol)氫化18小時(shí)。在Celite上濾出催化劑，真空濃縮濾液并在硅膠上層析而得到所需Boc-保護(hù)的胺(6.7g，27.6mmol，63％)。向前面的中間體(4.2g，17.3mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入在甲醇中的甲醇鈉(30wt％，13mL，69.3mmol)，此時(shí)該混合物立即變成紅色。繼續(xù)在室溫下攪拌另外6小時(shí)。真空濃縮該混合物并用水(300mL)稀釋殘余物。將水相用乙醚(3×100mL)萃取并將合并的有機(jī)萃取液在硫酸鈉上干燥。減壓濃縮濾液而得到黃色油狀所需產(chǎn)物(3.7g，15.6mmol，90％)。

參考文獻(xiàn)

[1] CN200980108968.3 作為殺真菌劑使用的取代的吡嗪基甲基磺酰胺