66852-54-8 / 鹵貝他索丙酸酯的制備

背景及概述^[1]

鹵貝他索丙酸酯是一種6α-氟皮質甾類化合物。這些藥物在α-(平伏)構型中排他地帶有6-氟取代基。這些化合物的衍生物，例如二氟松二乙酸酯、鹵倍他索丙酸酯、二氟美松乙酸酯等，同樣顯示出具有高的消炎活性。

制備^[1]

向17-羥基-9β，11β-環氧-16-β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯(5.0g)在乙酸異亞丙基酯(50ml)中的溶液中加入濃硫酸(0.25ml)。混合物攪拌2小時，過量硫酸用三乙胺中和，得到的溶液真空蒸發，殘余物溶解在乙腈(50ml)中，加入F-TEDA(8.0g)。得到的混合物攪拌1小時，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，真空濃縮。殘余物用甲醇研制得到純6α-氟-17-羥基-9β，11β-環氧-16-β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮21-乙酸酯。

將6α-氟-17-羥基-9β，11β-環氧-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯(1.62g)在70％氫氟酸(25ml)中的冷卻(-10至-15)溶液攪拌3.5小時。溶液隨后用250ml稀釋，攪拌1小時，過濾出二氟松21-乙酸酯的沉淀。

將碳酸鉀(0.7g)和水(7ml)制備的溶液在攪拌下加入二氟松21-乙酸酯(1.4g)在甲醇(15ml)中的懸浮液中，持續攪拌3小時，真空濃縮溶液，殘余物用水稀釋。得到的懸浮液過濾得到二氟松，將其用水洗滌并干燥。

將二氟松(1g)和PTSA(0.3g)的混合物加入N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，攪拌直到溶解。向該溶液中加入原乙酸三甲基酯(1ml)，溶液攪拌5小時。溶液隨后用40ml水稀釋，再攪拌3小時。過濾出形成的二氟松17-乙酸酯沉淀，用水洗滌并干燥。以類似方法制備二氟松17-丙酸酯。

將三乙胺(4ml)加入二氟松17-丙酸酯(3g)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中，隨后加入甲磺酰氯(1.4ml)。得到的懸浮液攪拌1小時，加入鹽酸(10ml，2N)。懸浮液再攪拌1小時，過濾出形成的二氟松17-丙酸酯-21-甲磺酸酯沉淀，洗滌和過濾。

二氟松17-丙酸酯-21-甲磺酸酯(1.5g)溶解在DMA(10ml)中，加入氯化鋰(0.2g)，混合物加熱到100-110℃，攪拌3小時。溶液隨后冷卻到50-55℃，用10ml稀釋，攪拌2小時以上。過濾形成的鹵倍他索丙酸酯沉淀，用水洗滌和干燥。

參考文獻

[1][中國發明]CN02823755.26α-氟皮質甾類的制備方法