6480-68-8 / 喹啉-3-羧酸的制備方法

背景及概述^[1]

喹啉-3-羧酸是一種芳基羧酸。芳基羧酸是一類重要的精細化學品，可由3-甲基-喹啉氧化甲基后得到。有文獻報道其可用于制備溴結構域抑制劑。

制備^[1-2]

報道一、

在一個支管處連接有二氧化碳氣球的Schlenk(50mL)反應瓶中，加入Cu(OAc)2.H2O(0.0125mmol)、1,2-雙(二苯基膦)苯(0.018mmol)和1,4-二氧六環(2.0mL)，攪拌下加入PMHS(2.5mmol)，然后將反應瓶置于60℃的油浴鍋中反應25min，在二氧化碳氛圍下，隨后依次加入甲苯(8mL)，3-溴喹啉(1.0mmol)，Pd(OAc)2(0.03mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.06mmol)，Et3N(2.5mmol,2.5equiva.)，然后移走二氧化碳，在100℃下反應直至原料溴苯消失，冷卻至室溫后加入氫氧化鈉溶液(1M，10.0mL)，攪拌10min后過濾，固體物用水洗滌3次，濾液用乙酸乙酯(2×10mL)萃取后留下水層，水層用鹽酸溶液(1M)調至pH為1-2，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑得到喹啉-3-羧酸，收率98％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),9.31(d,J＝2.1Hz,1H),8.96(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.98–7.83(m,1H),7.70(t,J＝7.5Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.85,150.36,149.65,139.00,132.44,130.09,129.32,127.99,127.13,124.19。

報道二、

3-甲基-喹啉 1 mmol、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺 0.2 mmol (20 mol%)、乙酸鈷 (II) 0.02 mmol (2 mol%)、乙酸錳 (II) 0.01 mmol (1 mol%) 和 5 ml 乙酸將酸放入燒瓶中，在(NO2)中加入0.1mmol(10mol％)的二氧化氮，在(0.1MPa)的氣氛下，將混合物在110℃下攪拌15小時。 和 1 個大氣壓的氧氣。分析反應混合物，喹啉-3-羧酸的產率為75%。3-甲基-喹啉的轉化率為90%。

應用^[3]

喹啉-3-羧酸可用于制備具有下述結構的雜環化合物。該雜環化合物是一種溴結構域抑制劑化合物。因此，目前醫學上需要開發可以抑制BET家族溴結構域與它們的同源乙酰化賴氨酸蛋白的結合的化合物用于治療癌癥、炎癥疾病、腎臟疾病、涉及代謝或脂肪累積的疾病、和一些病毒感染，以及用于提供用于雄性避孕的方法。同時，大量實驗也顯示，盡管BET家族的結構具有相似性，但是其生理功能確是大相徑庭的。因此，需要開發針對BET家族中的特定蛋白的選擇性小分子抑制劑，來避免通過抑制其他BET家族蛋白而導致的生理功能障礙，減少小分子化合物的不良反應。綜上所述，涉及溴結構域抑制劑的開發目前在業界具有很高的熱度，有利于用于與之相關的新藥研發。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201810777722.6 一種制備芳香羧酸化合物的方法

[2] Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 2002226404, 14 Aug 2002

[3] [中國發明] CN201910635954.2 一類雜環化合物，其制備及用途