64485-82-1/去甲氨噻肟酸乙酯的應用

背景及概述^[1][2]

去甲氨噻肟酸乙酯主要用于頭孢類抗生素的合成，是合成β-內酰胺類抗生素頭孢克肟、頭孢噻唑、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢匹羅等的重要側鏈中間體，是非常具有發展前景的高附加值的醫藥中間體之一。該類藥物具有廣譜抗菌活性，對敗血癥、腦膜炎、肺炎等嚴重感染有顯著療效，對腎臟基本無毒，是臨床應用于治療感染性疾病的重要抗生素類藥物。

制備^[1]

目前合成的去甲氨噻肟酸乙酯外觀顏色較深，市場對去甲氨噻肟酸乙酯的純度要求越來越高，這也符合市場及國家對原料藥及藥品的要求越來越高的趨勢。

專利CN200710013072合成的去甲氨噻肟酸乙酯HPLC純度僅為98.5～98.8％，雜質含量較高；專利CN201611253427合成的去甲氨噻肟酸乙酯雖然純度較高，但生產過程中需要使用大量溴素及AMP等原料，生產成本較高。

CN201811099809.9提供一種高純度去甲氨噻肟酸乙酯的制備方法。該制備方法工藝簡單，有效的提高了去甲氨噻肟酸乙酯的純度，優化了產品質量，成本低，收率高，適合工業化生產。本發明所述的高純度去甲氨噻肟酸乙酯的制備方法，具體包括以下步驟：(1)向去甲氨噻肟酸乙酯粗品中加入混合溶劑，升溫后保溫攪拌；(2)加入鹽酸調節體系pH，體系溶清后，加入活性炭和還原劑進行攪拌；

(3)過濾除去活性炭，濾液用有機堿調節體系pH在4.5-6.5，然后保溫反應；(4)降溫甩濾得到去甲氨噻肟酸乙酯精品。本發明與現有技術相比，具有以下有益效果：本發明所述的高純度去甲氨噻肟酸乙酯的制備方法，工藝簡單，有效的提高了去甲氨噻肟酸乙酯的純度，純度在99.85％以上，優化了產品質量，成本低，收率高，適合工業化生產。

應用^[2-3]

一、一鍋法合成頭孢他啶側鏈酸乙酯的方法

頭孢他啶是非常重要的第三代半合成頭孢類抗生素之一，它的上游產品-頭孢他 啶側鏈酸乙酯、頭孢他啶側鏈酸及其活性酯不僅是生產頭孢他啶藥物的重要中間體，而且是生產第四代頭孢類抗生素的中間體，應用前景廣闊。頭孢他啶側鏈酸乙酯的品質與收率直接影響所合成的頭孢他啶的質量好壞和成本高低。CN201510967718.2提供一種一鍋法合成頭孢他啶側鏈酸乙酯方法，具有方法簡單、工藝穩定的特點，產品純度高、收率高。包括如下步驟：

(1)將4-溴乙酰乙酸乙酯溶于水中，滴加亞硝酸鈉水溶液和15％～25％的硫酸，滴加完后，保溫反應，反應完畢，萃取，萃取液用飽和碳酸鉀或碳酸鈉水溶液洗滌，蒸餾，得肟 化溶液；

(2)將硫脲加入到水和甲醇的混合液中，然后滴加肟化溶液，得去甲氨噻肟酸乙酯溶液；

(3)調節去甲氨噻肟酸乙酯溶液的pH，然后加入溴代異丁酸叔丁酯、相轉移催化劑保溫反應，反應完畢，冷卻后抽濾，得頭孢他啶側鏈酸乙酯。

二、用于合成頭孢地尼活性硫酯

頭孢地尼活性硫酯，化學名稱為：(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，簡稱CAEM，分子式為：C14H10O3N4S2分子量為：378。CAEM是生產第三代頭孢菌素頭孢地尼的重要原料，活性酯法合成頭孢地尼與酰氯法相比，降低了?；磻獣r發生異構化的幾率，雜質E-異構體生成減少。

目前，國外以及國內逐步采用(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯代替為(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酸(2-巰基苯并噻唑)酯，與7-AVCA反應生成頭孢地尼。CN201511010298.5提供一種頭孢地尼活性硫酯的合成方法，縮短工藝流程，收率高，產品純度高，成本低，不產生廢水。包括以下步驟：

(1)醇與非質子極性溶劑組成的混合溶劑中，加入去甲氨噻肟酸乙酯和無機堿，反應，然后滴加醋酸酐，進行反應，反應完畢后降溫、抽濾，得到2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸鹽與非質子極性溶劑的加合物；

(2)在有機溶劑中投入步驟(1)得到的加合物和DM，滴加亞磷酸三乙酯，進行酯化反應，降溫、抽濾，得到頭孢地尼活性硫酯。

本發明的總化學反應方程式如下：

主要參考資料

[1]CN201811099809.9 高純度去甲氨噻肟酸乙酯的制備方法

[2]CN201510967718.2 一鍋法合成頭孢他啶側鏈酸乙酯的方法

[3]CN201511010298.5 頭孢地尼活性硫酯的合成方法