625-92-3 / 3,5-二溴吡啶的合成方法

概述^[1][2]

3,5-二溴吡啶是重要的醫藥中間體，是用于預防和治療中樞神經紊亂TC-2559的重要原料。由于吡啶發生芳香親電反應速度比苯慢得多，經常需要劇烈的反應條件，且通常只有3-位取代反應生成，因此合成3,5-二溴吡啶的反應條件很苛刻。采用4-氨基吡啶為原料，經溴化、重氮化和改進的Sandmeyer重氮鹽還原方法生成3,5-二溴吡啶，第二步收率可達44.3% ，總收率可達36.8 % ，是一種合成3,5-二溴吡啶的好方法。

合成方法^[3]

于250 mL的三口瓶中加入5.6 g ( 50 mmol)80%的硫酸和2.52 g( 10 mmol)化合物4-氨基吡啶，待化合物4-氨基吡啶完全溶解后，在70 ~80 ℃時滴加0.69 g( 10mmol)亞硝酸鈉的水溶液，反應終點采用淀粉碘化鉀試紙檢驗，當反應液使淀粉碘化鉀試紙變藍且不褪去時停止滴加后反應0.5 h。加入1.28 g(20mmol)銅粉后，滴加20 mL乙醇的混合溶液后回流反應2 h，冷卻后用50%的NaOH 溶液調至弱堿性,后用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮、乙醇重結晶，得2.1 g的3,5-二溴吡啶白色固體，收率44.3%。m.p.112~113.℃。1HNMR( 400 MHz, CDCl3)，δ :8.622 1(d,2H)；8.063 1(s,1H)。13CHMR( 400 MHz, CDCl3)，δ : 149.130，140.895，119.998。

注意事項：

1.重氮化反應溫度控制在70 ~80 ℃之間為宜，過高的反應溫度會使產率下降；

2.硫酸的濃度應控制80%左右，而硫酸使用量應控制4-氨基-3，5-二溴吡啶：硫酸= 1：2.5，如果酸量不足則生成的重氮鹽與未反應的原料生成偶聯副產物。

3.經典的Sandmeyer重氮化還原都是低溫重氮化后，用次磷酸做質子化試劑，反應一般是在低溫下進行。但是由于吡啶環中的N原子對芳環的影響類似于硝基的吸電子效應，和吡啶環上兩溴原子的吸電子效應不利于3,5-二溴-4-氨基吡啶重氮鹽的生成。可加強酸濃度和升高反應溫度，改用乙醇代替次磷酸做質子化試劑。

參考資料

[1] BENCHERIF M ,BANE J,MILLER G H.TC-2559 : a novel o-rally active ligand selective at neuronal acetylcholine recep-tors[J].Eur . J . Pharm . ,2000,409 :45-55.

[2] KATRIZKY A R,FAN W Q. Mechanisms and rates of the electrophillic substitution reactions of heterocycles[J]. Hete-rocycles , 1992,34(11):2 179-2 229.

[3] 胡亞東, 楊本梅. 一種3,5-二溴吡啶的合成方法