624-49-7/富馬酸二甲酯的作用機制

富馬酸二甲酯（英語：Dimethyl fumarate），或稱為延胡索酸二甲酯，分子式C6H8O4，是馬來酸二甲酯的順反異構體，“富馬酸”一詞來源于球果紫菫的學名：Fumaria officinalis。富馬酸二甲酯和其它兩種富馬酸酯一起用于治療銀屑病。

結構

作用機制

氧化應激和炎癥是MS的關鍵致病因子，在MS的發病過程中，病灶部位存在大量的免疫細胞浸潤。活化的免疫細胞，如巨噬細胞等，釋放促炎性細胞因子、活性氧等，引發炎癥反應的發生和大范圍的病理損傷。Nrf2，作為一種含有亮氨酸基本結構的轉錄因子，屬于Cap-n-collar (CNC)調節蛋白家族。正常生理狀態下，Nrf2在細胞質中與它的抑制蛋白keap1 (Kelch-like ECH2 associated protein 1) 相結合，Nrf2及其信號通路又與自身免疫性疾病等多種疾病的發生和發展密切相關。抗氧化反應元件(anti-oxidant response element，ARE)是一個特異的DNA-啟動子結合序列，這一序列能啟動Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶基因的表達，從而保證細胞組織功能的正常運行。作為近年來新發現的一種核轉錄因子，Nrf2在調節細胞抗氧化應激反應中起著重要作用，一旦被活性氧(ROS)激活，便與其抑制蛋白keap1解偶聯使Nrf2轉移入核并與其反應元件~ARE結合，從而啟動一系列基因表達來對抗氧化應激。據文獻報道，富馬酸二甲酯能激活Nrf2-ARE抗氧化信號通路，從而減輕活性氧對細胞的損害，但具體的作用機制目前還不是十分清晰。

適應癥批準情況

2012年2月，百健向FDA遞交了用于治療MS的富馬酸二甲酯Tecfidera的NDA；2012年5月，FDA備案審查并給出了標準審查時間表；2013年3月，FDA批準富馬酸二甲酯作為一線藥物用于治療復發型MS患者，與此同時，FDA要求百健進行多項上市后的研究，隨即百健在美國推出富馬酸二甲酯。其實，早在2010年2月，FDA便將該品種列入快速通道，不過同年4月，由于新的MS治療方案的提出，FDA取消了該認定。美國FDA批準其上市不久，2014年1月再獲歐洲EMA批準，隨即在接下來的6~18個月內，該產品在德國、瑞士等歐盟國家推出。之后，原研公司又于2016年12月，完成了產品在日本的獲批。