6157-87-5 / 乙酸曲托龍的制備

概述^[1]

乙酸曲托龍是合成的19-去甲雄甾酮，具有弱的雌激素、雄激素和孕激素活性，并且對于治療更年期綜合癥是有用的。在現有的技術方法中，應用鋰，通過Brich還原方法，在液氨中還原7α-甲基雌二醇-3-甲醚，生成3-甲氧基雌甾-2，5(10)二烯。氧化產物的17-羥基基團，產生相應的酮。此酮與乙炔鉀反應，隨后用溶于甲醇的乙二酸水溶液水解，生成產物7-甲異炔諾酮。上述過程有幾個缺點。根據公開的方法，需要兩次層析過程。具體來說，需要通過硅膠層析純化從氧化步驟分離得到的產物。為了純化產物7-甲異炔諾酮，需要第二次層析過程。在大規模操作中，對于層析純化的需求不是所希望的，其原因是，每次僅可純化出相對小量的產物，和產生大量的廢物，這些廢物的形式是溶劑和硅石。這意味著必須考慮有關安全處理的問題。

制備^[1]

乙酸曲托龍制備如下：

將四氫呋喃(717.6g)，化合物(5A)(204g)和無水醋酸銅(II)(23.6g)裝入合適的容器中。攪拌漿液并冷卻至-45℃和-35℃之間。然后，緩慢加入甲基鎂化氯溶液(23％，溶于THF，分析濃度是22.6％，346.1g)，加入的速度是，在3小時的最低限度期間，維持反應溫度在-45℃和-35℃之間。加入完成后，在-45℃和-35℃之間攪拌反應混合物，并用HPLC監測。然后，用37％鹽酸(128.1g)結束混合物，保持溫度低于10℃。在10℃以下維持混合物30分鐘。在大約20分鐘期間，緩慢加入水(408g)。加入庚烷(428.2g)并使混合物加溫至室溫。分離水相層并用庚烷萃取產物。用25％氫氧化銨溶液和凈化水洗滌組合的有機提取物。在大氣壓下蒸餾溶劑，直至保留大約3個體積[相對于化合物(5A)的進料量]。加入叔丁基甲醚并冷卻混合物以結晶產物乙酸曲托龍。通過過濾分離產物并在40-50℃干燥(產率：78％；α∶β比＝99)。

主要參考資料

[1] CN200480011239.3生產7-甲異炔諾酮的方法