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丁基苯酞分為正丁基苯酞以及亞丁基苯酞,正丁基苯酞,化學名為3-丁基-1(3H)-異苯并呋喃酮,又稱芹菜甲素,商品名為恩必普,屬簡單苯酞類,為油狀液體,有芹菜香味,是我國自主研究和開發出的用于治療缺血性腦卒中的藥物,它具有出色的安全性單一體結構,同時具有多種藥理作用,能夠全面治療缺血性腦卒中明顯減少梗塞后神經功能缺失、改善患者生活能力狀態。由于其以上優點,引起了人們普遍關注。
亞丁基苯酞(butylidenephthalide,BP)可有效抑制癌癥干細胞的生長因子、干細胞性(stemness)因子、上皮細胞間質轉化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)因子、及明膠酶(gelatinase)的表現,尤其可有效抑制Sox-2、Oct4、及EZH2的表現,故可抑制癌癥干細胞的生長、遷移、侵襲、及轉移,從而可用于提供預防、減緩及/或抑制癌癥干細胞的生長、遷移、侵襲及/或轉移的藥劑、食品、或食品添加劑。
丁苯酞俗稱芹菜甲素,它是芹菜揮發油的主要成分,同時,還廣泛存在于傘形科和菊科的其它植物中,芹菜甲素具有很強的抗驚厥、抗氣喘、抑制前列腺素F2x增生、增加血流量、抗腫瘤和降壓等多種藥理活性,預示其在臨床上有廣闊的應用前景。另外,芹菜甲素具有天然香蕉芬芳氣味,還可以應用于食品工業中。
亞丁基苯酞(butylidenephthalide,BP)的應用,包括預防、減緩及/或抑制癌癥干細胞(cancerstemcells,CSCs),尤其是口腔癌干細胞、鼻咽癌干細胞、食道癌干細胞、骨髓瘤干細胞、皮膚癌干細胞、黑色素瘤干細胞、甲狀腺癌干細胞、淋巴瘤干細胞、血癌干細胞、乳癌干細胞、膀胱癌干細胞、卵巢癌干細胞、子宮頸癌干細胞特別是口腔癌干細胞、胰臟癌干細胞、及腦瘤干細胞(braintumorstemcell)的生長、遷移(migration)、侵襲(invasion)及/或轉移(metastasis)。
方法一:
1、格氏試劑的制備
將11.04g(0.46mol)鎂條加入500ml四口瓶中,加入一粒單質碘和50ml乙醚,攪拌,加入約2g正丁基溴,等反應引發后緩慢滴加剩余的正丁基溴,正丁基溴共加入63.02g(0.46mol),同時補加200ml異丙醚,約1小時滴加完畢,再回流反應1小時,降溫,備用。
2、粗品制備
將58.40g(0.4mol)鄰氰基苯甲醛加入1000ml四口瓶中,加入300ml異丙醚中,攪拌,加入1.0g碘化亞銅,降溫至-25℃,控溫-25±2℃滴加上述格氏試劑,約1小時滴加完畢,-20±2℃保溫攪拌2小時,滴加10%鹽酸,調pH至2~3,滴畢,加熱回流反應2小時,分出水層,有機層用1%鹽酸200ml洗滌2次,有機層加入氫氧化鈉溶液(32g氫氧化鈉加入500ml水),加熱回流1小時,降溫,分液,水層用200ml異丙醚洗滌2次,水層返回反應瓶中,用濃鹽酸調pH至3~4,70~80℃反應1小時,降溫,加入異丙醚萃取2次(100ml*2),異丙醚相再由100ml水洗滌2次,濃縮得到粗品63.54g,收率83.6%。
3、精餾
將粗品63.5g加入100ml反應瓶中,加入0.4g碳酸氫鈉,160~180℃油浴加熱,減壓,真空達到100pa以下,得到單雜小于0.1%的正丁基苯酞49.8g,收率78.4%,純度99.79%。
方法二:
500ml反應瓶中投入苯酐60.0g、戊酸酐113.2g、無水乙酸鈉33.23g,升溫至200℃反應3h,反應完畢減壓濃縮回收生成的正戊酸,降溫至30℃緩慢加入硼氫化鈉的氫氧化鈉溶液(6.5g硼氫化鈉、40.0g氫氧化鈉溶于100ml水中),60℃反應5h,反應完畢二氯甲烷萃取雜質,水相用稀鹽酸調節pH至1,85℃保溫3h,降溫后二氯甲烷萃取,濃縮即得正丁基苯酞54.2g,收率70.33%,液相純度98.36%。
[1]馮亦璞, 胡盾, & 張麗英. (1995). 丁基苯酞對小鼠全腦缺血的保護作用. 藥學學報(10), 741-744.
[2] 熊杰, & 馮亦璞. (1999). 丁基苯酞對線粒體呼吸鏈復合酶活性的影響. 藥學學報, 34(4), 241-245.
[3] 熊杰, 徐平湘, 孫麗娜, 成亮, 馮亦璞, & 王曉良. (2007). 丁基苯酞對原代培養神經元線粒體功能的保護作用. 中藥藥理與臨床, 23(5), 73-76.