60628-96-8 / 聯苯芐唑是一種外用型的局部抗真菌藥物

【概述】

聯苯芐唑(Bifonazole，商品名霉克、美克，Mycospor) 是一種新型的氮取代性不含鹵素的咪唑類局部抗真菌藥。聯苯芐唑能通過多種途徑抑制、殺滅真菌,顯示其廣譜、高效的抗真菌活性。在臨床上主要用于淺表皮真菌感染病、手足癬、體股癬、花斑癬、皮膚念珠菌、糠秕孢子毛囊炎等。此外,外用還可治療甲癬、耳真菌病、溢脂性皮炎、酒渣鼻及念珠菌龜頭炎等,療效確切;作用持久,每日只需涂抹1次;安全可靠,經皮吸收甚少,不產生全身副作用;廣泛使用,不產生抗藥性。故聯苯芐唑現已被制成1%的霜劑、酊劑等廣泛用于皮膚癬菌的治療,可與40%的尿素一起制成2%的糊劑用于甲癬的治療。

【藥理作用】

聯苯芐唑具有廣譜抗皮膚癬菌,酵母菌,絲狀菌和雙相真菌的功效,并具有較強的抗菌活性.對糠秕馬拉色菌和革蘭陽性球菌亦有效。動物實驗性皮膚癬菌病外用效果佳。

【作用機制】

聯苯芐唑是一種外用型的局部抗真菌藥物，化學式為(±)1-(α-聯苯-4-基芐基)-1H-咪唑，研究發現，聯苯芐唑的抗菌作用機制主要是阻斷真菌細胞膜的生物合成的兩個環節，一個環節是阻斷羥甲基戊二酸輔酶A(HMGCoA)轉換成甲羥戊酸過程，另一個環節則是阻斷2，4-甲基聚二水羊毛甾醇(2，4-methylenedihydrolanosterol)轉化為脫甲基甾醇(des-methyl-sterol)，從而雙重抑制麥角甾醇的合成，使真菌細胞膜受損，促使真菌細胞內放出鉀離子和無機磷酸，使細胞外液增高最終導致真菌細胞死亡。通過以上環節的雙重抑制作用，使聯苯芐唑的抗菌力強于一般的咪唑類抗真菌藥物。

【藥物動力學】

用14C標記的聯苯芐唑外涂皮膚后,皮膚各層組織的放射活性測定結果顯示:聯苯芐唑的濃度從表皮角質層的1mg/cm3依次到真皮乳頭層的5μg/cm3,所有各層的濃度均在抗真菌活性范圍內,證明了此藥外用的有效性。真菌細胞吸收后,在10～30min后細胞漿中就有高濃度的活性物質,且持續100～120h。1%聯苯芐唑霜使用后,在真皮內活性可持續48h,且血中濃度低于HPLC最低檢測濃度。可見,聯苯芐唑霜外用后不僅療效高,且作用持久,臨床只需每日涂抹1次即可。

【制備方法】

1.4-苯基二苯酮(2） 將聯苯100g(0.648mol)、苯甲酰氯91.1g(0.648mol)、無水三氯化鋁120g混合。于攪拌下,升溫至150℃反應8h。降溫至120℃以下,慢慢滴加10%鹽酸250ml。加畢,加入苯250ml回流lh。水解畢,放冷,分去水層,有機層用水洗滌至中性后,蒸干,乙醇重結晶,得2133.6g,收率80%.

2.4一苯基二苯甲醇(8) 將2100g(0.387mol)、乙醇石500ml混合,攪拌下,加入硼氫化鈉13g(0.342mol)。升溫回流,滴加40%氫氧化鈉13ml,反應8h。反應畢,蒸去乙醇約300ml,降溫至40℃,慢慢滴加10%鹽酸400ml,不斷攪拌,使結晶析出,降溫至30℃以下,過濾,水洗至中性。得淺黃色398g.

3.4一苯基二苯氯甲烷(4） 3 100g(0.38mol)、苯320ml混合,攪拌,加熱至40℃使溶,慢慢滴加磺酰氯74.2g(0.63ml)。滴加畢,緩緩升溫至78℃,回流30min然后蒸苯至內溫95℃為止。冷卻結晶,過濾石油醚洗滌,濾干后得白色385.0g。

4.聯苯芐唑（1） 將4 100g(0.359mol)、丙酮320ml、咪 唑62g(0.912mol少混合,攪拌,加熱回流4 h,加炭脫色30min,過濾,濾液冷至10℃以 下結晶,過濾,丙酮洗滌,得粗品68.8g,收率 66.1%,mP140℃左右。 粗品加熱溶于5倍丙酮,加炭回流30分鐘,過濾,冷凍結晶,離心,干燥得結晶45.5g。收率40.7%,mp147-149℃。

圖1為聯苯芐唑的合成路線

【應用】　

1.治療淺表性皮膚真菌感染 聯苯芐唑是治療淺表皮膚真菌感染最常用的藥物，對淺部真菌的MIC值(最小抑菌濃度，Minimuminhibitoryconcentration)較低，并具有較強的親脂性，在皮膚局部用藥后，能穿透角質層與皮膚細胞緊密結合，形成貯庫，因此在去除藥物后仍有較長時間的穩態釋藥過程，故用于體癬、股癬、手足癬及甲癬病等有獨特的優勢。 聯苯芐唑與其他抗菌藥聯合治療淺表性皮膚真菌感染，發揮協同作用，臨床效果顯著。

2.治療泌尿系統感染疾病 聯苯芐唑不但是有效殺滅念珠菌的藥物，也是目前少見的還沒有發現耐藥性的抗真菌藥，因此聯苯芐唑被廣泛的應用于陰道炎、龜頭炎等泌尿系統感染疾病的臨床治療中。

3.治療脂溢性皮炎 脂溢性皮炎是由于一系列代謝、內分泌、飲食和環境等因素的改變造成皮脂腺分泌異常、皮脂成分改變與機體特異性免疫功能低下，使原存在于皮膚上的正常菌群如糠秕孢子菌、痤瘡棒狀桿菌大量生長繁殖侵犯皮膚所致。

4.治療其他真菌感染疾病 糠秕孢子菌和白念珠菌在銀屑病的發病和加重過程中起一定作用，同時發現聯苯芐唑霜是治療銀屑病的較好的藥物之一。5%過氧苯甲酰凝膠聯合1%聯苯芐唑凝膠治療尋常痤瘡并發馬拉色菌感染，治愈率達93.75%。采用聯苯芐唑乳膏劑治療真菌性外耳道炎，治愈率達 79.88%，總有效率達100%。

【不良反應】

不良反應主要是少數患者有局部紅斑,疹癢,龜裂,燒灼感或刺痛感,偶爾發生接觸性皮炎。

【主要參考資料】

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