6055-19-2 / 環(huán)磷酰胺的結(jié)晶方法和合成方法

背景及概述^[1]

環(huán)磷酰胺，分子式為C7H17Cl2N2O3P，其為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，在室溫中穩(wěn)定；溶于水，但溶解度不大，水溶液不穩(wěn)定。環(huán)磷酰胺在體外無抗 腫瘤活性，進(jìn)入體內(nèi)后先在肝臟中經(jīng)微粒體功能氧化酶轉(zhuǎn)化成醛磷酰胺。而醛酰胺不穩(wěn)定，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)分解成酰胺氮芥及丙烯醛，酰胺氮芥對腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒作用。

結(jié)晶方法^[1-2]

報(bào)道一、

一種環(huán)磷酰胺的結(jié)晶方法，其包括：

a.將環(huán)磷酰胺與水按照質(zhì)量比1：10混合，并于40℃下溶解后得到環(huán)磷酰胺水溶 液；

b.將所述環(huán)磷酰胺水溶液降溫至0℃下，以60轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速進(jìn)行攪拌析晶1.5h。

報(bào)道二、

100g粗品35～40℃的條件下溶于400ml 1-甲基-3-N-丁基咪唑三氟甲磺酰胺鹽，溶解時(shí)間約需20分鐘；加入水(20.7g，3當(dāng)量)，冷卻至23～25℃，體系開始渾濁，加入1g環(huán)磷酰胺—水物晶種；冷卻至13～15℃，冷卻所需時(shí)間2h；冷卻至5～10℃，冷卻所需時(shí)間2h；5～10℃攪拌0.5h；抽濾，濾餅用冰水(50ml， 0～5℃)洗滌兩次，20～25℃水泵真空干燥，得環(huán)磷酰胺—水物79g，收率79％，有關(guān)物質(zhì)含量滿足USP標(biāo)準(zhǔn)。

合成方法^[3]

一種環(huán)磷酰胺的合成方法，所述方法包括如下步驟：

(1)質(zhì)量比為2∶2∶1的二氯乙烷，多聚磷酸，醋酐混合溶液100g中緩慢加入20g三氯氧磷，滴加10g的3-氨基丙醇，20℃反應(yīng)0.5小時(shí)，倒入水中分出有機(jī)相，飽和碳酸鈉水溶液洗滌2次后，濃縮制得2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷雜環(huán)己烷；

(2)取10g的2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷雜環(huán)己烷轉(zhuǎn)入壓力反應(yīng)瓶中，加入50g的二氯乙烷和10g的5a分子篩(300℃活化處理后使用)，通入氨氣，保持4個(gè)大氣壓下，加熱至120℃，反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢；

(3)反應(yīng)液過濾后，加入冰水混合物，攪拌30分鐘后，分出有機(jī)相，加入10％的鹽酸溶液洗滌，分出有機(jī)相，控制水浴溫度為50℃減壓濃縮有機(jī)相至干，加入丙酮，升溫至40℃溶解，然后降溫至5℃以下，析晶5小時(shí)，抽濾得白色結(jié)晶性固體，烘干得環(huán)磷酰胺析晶得到環(huán)磷酰胺。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201710882263.3 一種環(huán)磷酰胺的結(jié)晶方法

[2] CN201710593620.4環(huán)磷酰胺—水物的結(jié)晶方法

[3] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201910070427.1 一種環(huán)磷酰胺的合成方法