58610-41-6 / L-bet-高丙氨酸鹽酸鹽的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

L-bet-高丙氨酸鹽酸鹽是一種氨基酸衍生物，可由巴豆酸乙酯和芐胺反應(yīng)制備得到。有文獻報道其可用于制備治療HBV感染的化合物。

制備^[1]

在帶有玻璃塞的5mL圓底燒瓶中，在60°C下加熱（E）-丁-2-烯酸乙酯（20毫摩爾，2.28克）和芐胺（44毫摩爾，481毫升）。將反應(yīng)混合物攪拌30小時。通過1H-NMR光譜（5μl樣品）（93.0%總轉(zhuǎn)化率，91.0%產(chǎn)品相關(guān)轉(zhuǎn)化率）監(jiān)測熱邁克爾加成反應(yīng)的完成情況。將來自南極念珠菌B(CAL-B)的脂肪酶(50mgmmol-1,100mg)添加到反應(yīng)混合物中。在60°C下將反應(yīng)混合物再攪拌16小時。通過1H-NMR光譜（61.2%轉(zhuǎn)化率）監(jiān)測反應(yīng)的完成情況。通過過濾將反應(yīng)混合物與固定化酶分離。用甲基叔丁基醚(MTBE,20mL)洗滌反應(yīng)混合物。用飽和NaHCO3(1mL)水溶液洗滌所得有機溶液3次，得到3-氨基丁-2-烯酸和N-芐基(R)-3-(芐基氨基)丁酰胺。將NaOH(1M,14.4mL)的水溶液添加到10mL圓底燒瓶中含有(S)-3-氨基丁-2-烯酸的有機層中。在室溫下攪拌所得反應(yīng)混合物16小時。根據(jù)TLC(乙酸乙酯:2-PrOH,95:5(v/v),0.1%二乙胺)的消耗(S)-3-氨基丁-2-烯酸)監(jiān)測反應(yīng)進程。反應(yīng)完成后用分液漏斗分離水層。有機相用NaOH水溶液(0.1M,1mL)萃取3次，得中間體。將離子交換劑Merck-III(14.4g)添加到所得中間體的水層中。將所得混合物攪拌一小時。用水(40mL)洗滌混合物。用HCl水溶液(1M,70mL)洗脫化合物。60℃減壓蒸發(fā)鹽酸水溶液，得到L-bet-高丙氨酸鹽酸鹽。

應(yīng)用^[2]

L-bet-高丙氨酸鹽酸鹽可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的可用于個體中治療HBV感染的化合物。

本領(lǐng)域需要可提高對病毒產(chǎn)生的抑制并且可治療、改善和/或預(yù)防HBV感染的治療劑。將此類治療劑作為單一治療藥物施用或與其它HBV治療或輔助治療聯(lián)合施用于HBV感染的患者，將導(dǎo)致病毒載量顯著降低、預(yù)后改善、疾病發(fā)展減慢并且轉(zhuǎn)化率增強。

參考文獻

[1]Green Chemistry,12(9),1580-1588;2010

[2]U.S. Pat. Appl. Publ., 20170158691,08 Jun 2017