58-71-9 / 頭孢噻吩鈉的不良反應(yīng)有哪些

【背景及概述】^[1][2]

頭孢噻吩(Cephalothin)，是合成頭孢西丁鈉的主要中間體。頭孢西丁鈉屬于第二代抗生素，其頭孢烯母核的7α位上有甲氧基，不易被β-內(nèi)酰胺酶水解，因而對(duì)許多因產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶而對(duì)青霉素和頭孢菌素有耐藥性的革蘭陰性菌有效。頭孢噻吩鈉為頭孢噻吩的鈉鹽，為白色或淡黃色結(jié)晶粉末，無(wú)臭。有引濕性，受熱易分解，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚，屬半合成的第一代頭孢菌素抗菌，作用機(jī)理與青霉素相似，通過(guò)抑制細(xì)胞壁合成而產(chǎn)生殺菌作用。頭孢噻吩鈉對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的活性較強(qiáng)，產(chǎn)青霉素酶和不產(chǎn)青霉素酶金葡菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌、草綠色鏈球菌、表皮葡萄球菌、白喉棒狀桿菌、炭疽芽胞桿菌等對(duì)頭孢噻吩鈉皆相當(dāng)敏感。對(duì)革蘭陰性菌，流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟球菌、卡他莫拉菌和淋病奈瑟球菌對(duì)本品高度敏感外，大腸埃希菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、奇異變形桿菌對(duì)本品多呈中度敏感。頭孢噻吩鈉對(duì)青霉素 酶的穩(wěn)定性較頭孢噻啶為強(qiáng)。這些優(yōu)點(diǎn)均使頭孢噻吩具有較高的臨床實(shí)用價(jià)值。目前，頭孢噻吩鈉發(fā)生不良反應(yīng)程度及副作用較高，靜脈滴注頭孢噻吩后血栓性靜脈炎的發(fā)生率有報(bào)告高達(dá)20％；較常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多、藥物熱、血清病樣反應(yīng)等過(guò)敏反應(yīng)。應(yīng)用大劑量頭孢噻吩可發(fā)生腦病，腎功能減退或年老患者易發(fā)生此反應(yīng)。

【適應(yīng)癥】^[3]

頭孢噻吩鈉主要用于治療耐青霉素G菌株所致的各種感染，如泌尿系感染、心肌內(nèi)膜炎、腦膜炎、前列腺炎、膽道感染、猩紅熱等。

【規(guī)格】^[3]

粉針劑：(1)0.5g；(2)1g。

【用法用量】^[4]

1. 成人肌內(nèi)或靜脈注射，1次0.5～1g，每6小時(shí)1次。嚴(yán)重感染病人的一日劑量可加大至6～8g。預(yù)防手術(shù)后感染可于術(shù)前0.5～1小時(shí)用1～2g，手術(shù)時(shí)間超過(guò)3小時(shí)者可于手術(shù)期間給予1～2g，根據(jù)病情可于術(shù)后每6小時(shí)1次，術(shù)后24小時(shí)內(nèi)停藥。如為心臟手術(shù)、人工關(guān)節(jié)成形術(shù)等，預(yù)防性應(yīng)用可于術(shù)后維持2天。成人一日最高劑量不超過(guò)12g。

2. 小兒每日按體重50～100mg/kg，分4次給藥。

3. 1周內(nèi)的新生兒為每12小時(shí)按體重20mg/kg；

4. 1周以上者每8小時(shí)按體重20mg/kg。

5. 腎功能減退病人應(yīng)用本品須適當(dāng)減量。肌酐清除率小于10ml/分、25ml/分、50ml/分和80ml/分時(shí)，每6小時(shí)給予的劑量分別為0.5g、1g、1.5g和2g。無(wú)尿病人每天的維持劑量為1.5g，分3次給藥。血液透析和腹膜透析能有效地清除本品，透析期間為維持有效血藥濃度，應(yīng)每6～12小時(shí)給予1g。

配制肌內(nèi)注射液：1g本品加4ml滅菌注射用水使溶解。作靜脈注射時(shí)可將1g本品溶于10ml滅菌注射用水、5％葡萄糖注射液或氯化鈉注射液，配制成的溶液于3～5分鐘內(nèi)徐緩注入。供靜脈滴注時(shí)，先將4g本品溶于20ml滅菌注射用水中，然后再適量稀釋。腹腔內(nèi)給藥時(shí)，一般每1000ml透析液中含頭孢噻吩鈉60mg。治療腹膜炎或腹腔污染后應(yīng)用頭孢噻鈉的濃度可達(dá)0.1%～4%。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[3]

頭孢噻吩鈉是一廣譜抗菌藥物，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的藥理活性較強(qiáng)，對(duì)溶血性鏈球菌、非溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌、金黃色葡萄球菌均有較好的抑殺作用。對(duì)產(chǎn)氣莢膜桿菌、枯草桿菌、白喉?xiàng)U菌、淋球菌、李司德菌、腦膜炎雙球菌較差，對(duì)綠膿桿菌、腸球菌、真菌、病毒無(wú)效。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[3]

頭孢噻吩鈉口服吸收很差，肌注吸收良好，1次肌肉注射0.5g，30min時(shí)血藥濃度為10μg/ml，體內(nèi)分布很廣。60%～80%的藥物從尿中排出，腎臟中藥物濃度接近血藥濃度的1/3，本品可透過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。蛋白結(jié)合率為50%～65%，半衰期為0.5～1 h。60%～70%的給藥量于6h內(nèi)從腎臟排出，其中 70%是原型藥物，30%為降解物。

【不良反應(yīng)】^[4]

1．肌內(nèi)注射局部疼痛較為多見(jiàn)，可有硬塊、壓痛和溫度升高。大劑量或長(zhǎng)時(shí)間靜脈滴注頭孢噻吩后血栓性靜脈炎的發(fā)生率可高達(dá)20%。

2．較常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮疹，嗜酸粒細(xì)胞增多、藥物熱、血清病樣反應(yīng)等過(guò)敏反應(yīng)。過(guò)敏性休克極少發(fā)生。

3．粒細(xì)胞減少和溶血性貧血偶可發(fā)生。

4．高劑量時(shí)可發(fā)生驚厥和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，腎功能減退患者尤易發(fā)生。

5．惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)少見(jiàn)。

6．可發(fā)生由艱難梭菌所致的腹瀉和假膜性腸炎。

7．大劑量使用本品可發(fā)生腦病。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[4]

孕婦用藥需有確切適應(yīng)證。本品可經(jīng)乳汁排出，哺乳期婦女應(yīng)用時(shí)雖尚無(wú)發(fā)生問(wèn)題的報(bào)告，但應(yīng)用本品時(shí)宜暫停哺乳。

【老年用藥】^[4]

根據(jù)腎功能適當(dāng)減量或延長(zhǎng)給藥間期。

【注意事項(xiàng)】^[4]

? 1．交叉過(guò)敏反應(yīng)：對(duì)一種頭孢菌素或頭霉素(cephamycin)過(guò)敏者對(duì)其他頭孢菌素類或頭霉素類也可能過(guò)敏。對(duì)青霉素類或青霉胺過(guò)敏者也可能對(duì)本品過(guò)敏。

2．對(duì)診斷的干擾：應(yīng)用本品的病人抗球蛋白（Coombs）試驗(yàn)可出現(xiàn)陽(yáng)性；孕婦產(chǎn)前應(yīng)用本品，此陽(yáng)性反應(yīng)可出現(xiàn)于新生兒。患者尿中頭孢噻吩含量超過(guò)10mg/ml時(shí)，以磺基水楊酸進(jìn)行尿蛋白測(cè)定可出現(xiàn)假陽(yáng)性反應(yīng)。用硫酸銅法測(cè)定尿糖可呈假陽(yáng)性反應(yīng)。血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶和血尿素氮在應(yīng)用本品過(guò)程中皆可升高。

3．本品與氨基糖苷類不可同瓶滴注。

4．對(duì)腎功能減退病人應(yīng)在減少劑量情況下謹(jǐn)慎使用；因本品部分在肝臟代謝，因此肝功能損害病人也應(yīng)慎用。胃腸道疾病史者慎用。

5．下列情況應(yīng)用頭孢噻吩可能發(fā)生腎毒性：

1）每日劑量超過(guò)12g。

2）腎功能減退或疑有腎功能減退應(yīng)用本品時(shí)未適當(dāng)減量。

3）50歲以上的老年患者。

4）感染性心內(nèi)膜炎、敗血癥、肺部感染等嚴(yán)重感染患者。

5）創(chuàng)傷所致的腎清除功能降低。

6）對(duì)青霉素或頭孢噻吩過(guò)敏者。

6. 與強(qiáng)利尿藥、氨基糖苷類和其他具腎毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用可增加腎毒性。

【藥物相互作用】^[3]

1. 呋塞米、依他尼酸、布美他尼等強(qiáng)利尿劑，卡氮芥、鏈佐星等抗腫瘤藥以及氨基糖苷類抗生素與本品合用有增加腎毒性的可能；克拉維酸可增強(qiáng)本品對(duì)某些因產(chǎn)生β 內(nèi)酰胺酶耐藥的G-桿菌的抗菌活性；丙磺舒可提高血藥濃度，延長(zhǎng)半衰期。

2. 與紅霉素、多黏菌素B及四環(huán)素類、維生素C、氨茶堿、抗組胺藥不能混合注射，以免效價(jià)降低或發(fā)生混濁沉淀。

3. 與硫酸鎂、葡萄糖酸鈣、氯化鈣等含鈣、鎂離子的藥物不宜混合注射，以免產(chǎn)生沉淀。

4. 與髓袢利尿藥如呋塞米聯(lián)用時(shí)，腎毒性增加，機(jī)制為阻礙頭孢菌素腎排出，使血清和組織中血藥濃度升高。

5. 右旋糖酐-40與頭孢噻吩溶液配伍可增加毒性反應(yīng)。

6. 與甘露醇等聯(lián)用均可導(dǎo)致較強(qiáng)的腎功能損害，必須聯(lián)用時(shí)應(yīng)減少本品劑量。

7. 與林可霉素聯(lián)用對(duì)需氧菌有拮抗作用。

【合成】^[1]

將7-ACA 溶解于水相體系中，加碳酸氫鈉轉(zhuǎn)化為鈉鹽溶解，然后在低溫下滴加噻吩乙酰氯，使其和7-ACA 縮合形成頭孢噻吩鈉。

【主要參考資料】

[1] 陳偉健, 文武, 張小春, & 文銘孝. (2015). 頭孢噻吩酸的合成反應(yīng)探討.廣東化工,42(1), 1-2.

[2] 李華；宋玉偉；楊麗娟；王金星；韓后良.一種頭孢噻吩鈉的新晶型及其制備方法. CN201310439087.8，申請(qǐng)日2013-09-24

[3] 實(shí)用處方及非處方藥物大全

[4] 注射用頭孢噻吩鈉說(shuō)明書(shū)