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【背景及概述】[1][2][3]
消化道系統(tǒng)疾病是常見病、多發(fā)病，在該系統(tǒng)疾病中尤其以胃及十二指腸的發(fā)病率最高，患病人數(shù)占 世界人口的10％以上。胃腸道潰瘍是當(dāng)今影響人類健康的主要疾病之一，因此，尋找療效好、價(jià)格低廉的 抗?jié)儾∷幬锸俏覈?guó)藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。胃黏膜保護(hù)及其作用機(jī)制日益受到人們的重視，胃黏膜自身保護(hù)在損傷及潰瘍發(fā)生中起著重要作用。一氧化氮，前列腺素，II相酶及胃腸生長(zhǎng)肽等在保護(hù)胃黏膜作用的研究中有某些新進(jìn)展。
枸櫞酸鉍鉀又名次枸櫞酸鉍、三鉀二枸櫞酸鉍等，為堿式枸櫞酸鉍的復(fù)鹽。白色粉末，味咸，有引濕性，在水中極易溶解，微溶于乙醇。枸櫞酸鉍鉀是一種胃黏膜保護(hù)劑，在胃液pH值條件下形成不溶性的氯氧化物和枸櫞酸鹽沉淀，沉著于潰瘍表面或基底肉芽組織，形成保護(hù)膜，防止胃酸和胃蛋白酶對(duì)潰瘍黏膜的侵蝕，促進(jìn)粘膜再生，對(duì)胃潰瘍、十二指腸潰瘍、復(fù)合潰瘍、多發(fā)潰瘍及吻合口潰瘍有很好的治療效果。同時(shí)枸櫞酸鉍鉀具有殺滅幽門螺桿菌的功效。枸櫞酸鉍鉀是一種不定組成的含鉍復(fù)合物，經(jīng)定量熱水溶解后口服，經(jīng)胃液水解后，可生成有效成分為膠體次枸櫞酸鉍的沉淀，形成彌漫型的保護(hù)層覆蓋于潰瘍面上，促進(jìn)潰瘍粘膜再生和潰瘍愈合。枸櫞酸鉍鉀應(yīng)用于治療胃腸道潰瘍已經(jīng)多年，但是由于在服藥過程中鉍會(huì)在腦、骨等中會(huì)發(fā)生濃度累積，造成一定的不良反應(yīng)，其治療的療程不得長(zhǎng)于28天，限制了枸櫞酸鉍鉀的使用。
【適應(yīng)癥】[4]
枸櫞酸鉍鉀適用于胃潰瘍、十二指腸球部潰瘍、吻合口潰瘍、慢性胃炎、糜爛性胃炎、十二指腸炎、功能性消化不良、非甾體類抗炎藥引起的胃黏膜損傷、抗幽門螺桿菌感染。
【規(guī)格】[4]
片劑：120 mg，110 mg。膠囊劑：110 mg，50 mg。沖劑：110 mg/包。
【用法用量】[4]
一般用法：每次120 mg，每日4次，餐前半小時(shí)和晚餐后2小時(shí)服用；或者每次240 mg，早晚餐前半小時(shí)各1次。療程均為4周。少數(shù)情況下，如癥狀未完全緩解可連續(xù)用2療程。不主張用于預(yù)防和維持治療。膠體果膠鉍膠囊每次100 mg，每日3～4次，餐前半小時(shí)及晚餐后2小時(shí)服用。治療Hp感染時(shí)應(yīng)與抗生素聯(lián)用。
【藥理作用及作用機(jī)制】 [4]
枸櫞酸鉍鉀對(duì)胃蛋白酶活性具有明確的抑制作用，但是否能夠影響胃蛋白酶的分泌尚有爭(zhēng)議性，其中和胃酸的作用很弱。目前認(rèn)為，枸櫞酸鉍鉀的作用主要是在局部發(fā)揮作用，具體機(jī)制如下：①殺滅幽門螺桿菌(Hp)，降低Hp的致病作用；②黏膜保護(hù)作用：增強(qiáng)黏液屏障，非特異性地抑制Hp含成的蛋白酶、脂酶和糖苷酶：滲透屏障作用，本品在酸性環(huán)境下形成不溶性鉍鹽沉積在胃黏膜上，與蛋白質(zhì)緊密結(jié)合成為鉍肽復(fù)合物，在潰瘍表面形成保護(hù)性薄膜，可隔絕胃酸、酶等對(duì)潰瘍的侵蝕作用，對(duì)胃黏膜可防止氫離子回滲具保護(hù)作用。刺激內(nèi)源性前列腺素合成。刺激重碳酸鹽的分泌。應(yīng)用本品治療時(shí)，在潰瘍區(qū)域表現(xiàn)有表皮生長(zhǎng)因子的聚集現(xiàn)象。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[5]
枸櫞酸鉍鉀在胃中形成不溶性沉淀，僅有少量鉍被吸收，與相對(duì)分子質(zhì)量5 萬(wàn)以上的蛋白質(zhì)結(jié)合而轉(zhuǎn)運(yùn)，鉍主要分布在肝、腎組織中，通過腎臟隨尿排泄。
【藥物相互作用】[5]
與奧美拉唑合用時(shí)，可增加鉍的吸收，有引起急性鉍中毒的危險(xiǎn)。
【不良反應(yīng)】[4]
1. 本品較安全，極少數(shù)患者服用后出現(xiàn)輕微的和短暫的不良反應(yīng)，如頭痛、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉和皮疹。
2. 極少數(shù)可出現(xiàn)鉍中毒，鉍具神經(jīng)毒性，可引起急性可逆性腦病，表現(xiàn)為精神紊亂、肌肉痙攣性收縮、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、步履艱難，此時(shí)血鉍水平通常大于0.48 μmol/L。
【注意事項(xiàng)】[4]
1. 應(yīng)用鉍劑間歇時(shí)間至少2個(gè)月，間期不可服用任何含鉍藥。
2. 應(yīng)用本品時(shí)不可同時(shí)服用其他含鉍藥。
3. 服藥前后半小時(shí)不要飲用牛奶或服抗酸劑和其他堿性藥物，忌用含碳酸飲料如啤酒，少飲咖啡和茶。
4. 服藥期間大便可變成黑褐色。
5. 腎功能不全患者、妊娠婦女禁用。
【給藥護(hù)理要點(diǎn)】[6]
1. 按保護(hù)胃黏膜藥護(hù)理總則護(hù)理。
2. 長(zhǎng)期或大劑量用藥者應(yīng)定期檢測(cè)血中鉍濃度，并注意觀察和加強(qiáng)隨訪，如發(fā)現(xiàn)血藥濃度較高，或病人出現(xiàn)鉍性腦病的先兆癥狀，表現(xiàn)為無(wú)力、反應(yīng)慢、記憶力減退、失眠、頭痛、焦慮、也可伴有功能障礙，應(yīng)停藥，并報(bào)告醫(yī)師，及時(shí)處置。
3. 本品大劑量服用，可引起牙齦腫脹、咽喉疼痛、流涎、嘔吐、痙攣性腹痛，嚴(yán)重病例尚有呼吸困難、發(fā)紺、休克及急性腎衰竭。急救方法：洗胃、重復(fù)給服活性炭懸浮液及輕瀉藥，密切監(jiān)測(cè)血、尿中鉍濃度及腎功能，并對(duì)癥治療。
【制備】[7]
首先將水淬精鉍用硝酸溶解，制得硝酸鉍溶液；再加入枸櫞酸和氫氧化鉀反應(yīng)，合成前驅(qū)物枸櫞酸鉍。將一定量的枸櫞酸和氫氧化鉀溶于去離子水中，加熱，在不斷攪拌下加入前述合成的枸櫞酸鉍；然后緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20 %的KOH 溶液，直至反應(yīng)液澄清為止；再將此溶液在70 ℃左右蒸發(fā)濃縮；冷卻后，在劇烈攪拌下加入無(wú)水乙醇，結(jié)晶10 min ，產(chǎn)生大量的白色固體；經(jīng)液固分離后，用無(wú)水乙醇洗滌產(chǎn)物2 ～ 3 次，于70 ℃下烘干，即得到枸櫞酸鉍鉀產(chǎn)品。工藝流程如下：
【主要參考資料】
[1] 董秀云, 王立新, 周麗雅, & 林三仁. (2002). 胃黏膜保護(hù)劑的作用及其機(jī)制的研究.中華消化雜志,22(9), 526-529.
[2] 周志強(qiáng). 枸櫞酸鉍鉀合成原理及未來(lái)展望.大家健康: 學(xué)術(shù)版, 2013, 19: 207-207.
[3] 徐曉；徐凱；王亞龍；陳少珊；林梅珊.一種枸櫞酸鉍鉀的口服制劑. CN201410221514.X，申請(qǐng)日2014-05-21
[4] 全科醫(yī)生藥物手冊(cè)
[5] 國(guó)家基本藥物用藥手冊(cè)
[6] 護(hù)士安全用藥手冊(cè)
[7] 周雍茂; 鐘志強(qiáng). 枸櫞酸鉍鉀制備新工藝的研究.當(dāng)代化工, 2006, 35.2: 77-79.