55750-48-6N-甲氧基羰基順丁烯二酰亞胺的制備方法

背景及概述^[1]

N-甲氧基羰基順丁烯二酰亞胺是一種有機中間體，可用于制備基于二-異丙基甲硅烷基醚結(jié)構(gòu)的酸裂解型連接子。抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate，ADC)將單克隆抗體和細胞毒素有機的結(jié)合在一起，聯(lián)合了抗體及細胞毒藥物兩者的優(yōu)勢，具有靶向性強、細胞毒性高、毒副作用低、降解半衰期長等特點。ADC在結(jié)構(gòu)上包括抗體(antibody)、小分子細胞毒素(cytotoxin)和連接子(linker)三個組成部分，抗體的作用是實現(xiàn)靶向，細胞毒素的作用是殺死靶細胞，而連接子的作用是實現(xiàn)抗體和細胞毒素結(jié)構(gòu)上的有機結(jié)合，使之形成一個有機整體。連接子的設(shè)計對ADC藥物具有重要的意義，作為連接單克隆抗體和小分子細胞毒素的樞紐和橋梁，連接子的性質(zhì)直接影響ADC的藥效以及用藥安全性。作為ADC的連接子，其本身必須使得藥物在血液循環(huán)系統(tǒng)中保持穩(wěn)定，以及到達靶組織之后可以快速有效地釋放活性毒素。連接子的構(gòu)建已經(jīng)成為制約ADC發(fā)展的核心要素以及重大挑戰(zhàn)。

制備^[1-2]

報道一、

在0℃下，向馬來酰亞胺(6.35g，65.4mmol，1.0eq)的乙酸乙酯(120mL)溶液中加入N-甲基嗎啉(8.6mL，78.5mmol，1.2eq)和氯甲酸甲酯(6.0mL，78.5mmol，1.2eq)。在0℃下將反應(yīng)攪拌30分鐘，室溫攪拌1小時。濾出固體，濃縮濾液。將殘余物溶于CH2Cl2中并通過硅膠過濾，并用CH2Cl2洗脫以洗去顏色。濃縮適當?shù)慕M分，將得到的固體用10％乙酸乙酯/石油醚打漿，得到白色固體(9.00g，收率89％)。

報道二、

將馬來酰亞胺(M1，4.0g，41.2mmol)加入到500mL三頸瓶中，溶解于乙酸乙酯(EA，160mL)，之后置于冰水中冷卻至0℃，緩慢滴入N-甲基嗎啉(NMM；3.7g，41mmol)的EA(20mL)溶液，攪拌10min后，繼續(xù)慢速滴加氯甲酸甲酯(M2，4.92g，40mmol)的EA(10mL)溶液，滴加完畢后，緩慢升溫至室溫繼續(xù)反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后，過濾去除不溶性鹽，濾液濃縮后得到粗品為紅色油狀物，低溫放置后，析出紫紅色結(jié)晶性固體(6.55g，99％yield)。本品性質(zhì)不穩(wěn)定，不經(jīng)進一步純化直接進行下一步反應(yīng)。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201880098324.X 2，3-二氨基琥珀酰基偶聯(lián)物連接子

[2] [中國發(fā)明] CN201810834935.8 連接子、含連接子的抗體偶聯(lián)藥物及連接子的用途