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54408-50-3 / 5-氨基喹哪啶的制備方法

背景及概述[1]

5-氨基喹哪啶又叫5-氨基-2-甲基喹啉,是一種重要的醫(yī)藥中間體。現(xiàn)有技術(shù)中,國內(nèi)外文獻報道主要以苯胺為原料,然后與乙酰乙酸乙酯經(jīng)250℃高溫環(huán)合成喹啉環(huán),再通過硝化得到5-硝基-2-甲基喹啉,最后在催化氫化作用下獲得目標產(chǎn)物5-氨基-2-甲基喹啉。該工藝最大的缺點之一:高溫環(huán)合收率不高(EP2005/012531收率50%)高溫生產(chǎn)工業(yè)化生產(chǎn)成本過高,缺點之二:硝化階段同時得到兩個異構(gòu)體:5-硝基-2-甲基喹啉和8-硝基-2-甲基喹啉,其中5-硝基-2-甲基喹啉為油狀物,8-硝基-2-甲基喹啉為固體。因此,要得到高純度5-硝基-2-甲基喹啉比較困難,同時該方法收率也偏低,EP2005/012531報道收率僅為30%。因此,該合成方法給實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)帶來很大困難。人們期望通過重新設(shè)計合成路線,開發(fā)出了一條高收率,低成本,反應(yīng)條件溫和,操作簡單的工藝,以完全滿足大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

制備[1]

CN201010559602.2提供一種工藝簡單,條件較溫和,后處理簡便,產(chǎn)物純度高,成本低且適合工業(yè)化生產(chǎn)的5-氨基-2-甲基喹啉的制備方法。

5-氨基喹哪啶的制備方法

第一步:8-氯-2-甲基喹啉鹽酸鹽的制備

1L反應(yīng)瓶中加入50g鄰氯苯胺,130.5g正丁醇,120g濃鹽酸,96.3g四氯苯醌,機械攪拌,油浴加熱至90-95℃;將33g巴豆醛與33g正丁醇混合均勻,滴加到反應(yīng)瓶中,滴完后加熱回流1h。降溫至80℃,分批加入53.4g氯化鋅固體,再加入240g異丙醚,回流1h。 取樣分析,反應(yīng)完畢。冷卻至0℃,保溫攪拌1h,過濾,收集固體產(chǎn)品83.1克。HPLC檢測純度≥99%,收率為99%(按鄰氯苯胺計)。

第二步:8-氯-5-硝基-2-甲基喹啉的制備

1L反應(yīng)瓶中加入558g濃硫酸,159.4g8-氯-2-甲基喹啉鹽酸鹽,控溫35-45℃,滴加99g發(fā)煙硝酸(質(zhì)量濃度95%),加完后,攪拌反應(yīng)1h。將反應(yīng)液倒入冰水中,用氫氧化鈉溶液調(diào)pH至9-10,過濾,收集固體,烘干得產(chǎn)品164.1g。HPLC檢測純度≥98%,收率為99%(按8-氯-2-甲基喹啉鹽酸鹽計)。

第三步:5-氨基-2-甲基喹啉的制備

1L反應(yīng)瓶中加入87g 8-氯-5-硝基-2-甲基喹啉,420g 95%乙醇,機械攪拌,再加入87.5g還原鐵粉,加熱回流。滴加5.5g濃鹽酸,加完回流反應(yīng)15h,TLC跟蹤。無原料,趁熱過濾,濾餅用少量95%乙醇洗滌,濾液轉(zhuǎn)入1L單口瓶中,加入3.8g 5%鈀碳,氫氣置換后。然后在1個大氣壓下,加熱至60-70℃反應(yīng)48小時,取樣HPLC跟蹤。反應(yīng)完畢,往反應(yīng)混合物中加入100g水,加熱溶清,過濾除去鈀碳,濾液濃縮至干得到固體,用水溶解,氫氧化鈉溶液調(diào)pH至9-10,過濾,收集固體,烘干得到產(chǎn)品。HPLC檢測純度≥98%,收率:67%。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201010559602.2 5-氨基-2-甲基喹啉的制備方法

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